火星登陸
是一種敢於爭先、勇於探索的精神
也是復宏漢霖深化創新的執着追求
「火星登陸計劃」 是由復宏漢霖發起的創新招賢榜，旨在集結並攜手一群優秀的科學家，以解決未滿足的臨床需求為目標，直擊新藥研發、臨床診療、生物醫學研究領域最具潛力和突破可能性的焦點，匯聚產學研角度的智慧，共同破解生物醫藥領域挑戰，探討並落地最優秀的Idea。
六大招募方向之
「新型分子探針和分子診斷技術」
腫瘤具有複雜性、異質性和多樣性的特點，這些特點大大增加了腫瘤診斷和治療的難度，要提高惡性腫瘤的診治水平，精準的分子診斷是關鍵，而分子探針是分子診斷的基石，因而研發新型分子探針和分子診斷技術對指導疾病的診斷和治療具有重要意義，在開展疾病靶點篩查、早期診斷、靶向治療等研究時，需要持續創新的分子探針和分子診斷技術，不斷提高靈敏度、特異度、操作便捷性。
分子探針與診斷和治療相結合的研究日益增多，它不僅可以對腫瘤進行早期診斷和分期，還可以針對腫瘤特定的靶點提供個性化的治療，為腫瘤的診斷和治療提供新的策略。
探針可以是克隆或聚合酶鏈反應擴增的DNA分子，也可以是人工合成的寡聚核苷酸或經體外轉錄的RNA分子。另外，單克隆抗體、多肽、小分子、納米粒子等構成的PET放射性藥物也具有十分廣闊的研究前景。
核酸適體（Aptamer）
通過活細胞篩選特異性識別和檢測腫瘤細胞標誌物的新型核酸適體探針技術， 是從人工合成的 DNA/RNA 文庫中篩選得到的能夠高親和性結合靶標分子的單鏈寡核苷酸，它通過摺疊形成特定空間結構與靶分子構象匹配，從而特異性地識別靶分子。與抗體相比，核酸適體具有相似的分子識別功能，且具有如下優勢：在體外篩選時靶標範圍更廣（離子、分子、毒素、病毒、細菌、細胞、組織等）、分子量小、低免疫原性、易化學合成與標記、穩定性好等。利用核酸適體構建新型分子探針，在分子水平上了解腫瘤發生發展過程中蛋白、核酸、代謝小分子等的異常變化和機理，為實現早期診斷、預後判斷和藥物療效評估，在分子水平上精準治療疾病和指導康復提出了新思路。
研究發現，維生素D3失活酶CYP24A1（細胞色素 P450 家族 24 亞家族，以下簡稱 CYP24）的過度表達可導致慢性腎病、骨質疏鬆症和多種癌症。因此，CYP24抑制被認為是一種潛在的治療方法。科學家利用基於競爭的適體選擇策略，將CYP24作為陽性靶蛋白，將CYP27B1（催化活性維生素D3產生的酶）作為反靶蛋白，鑑定了一種新型的基於70-nt DNA適體的CYP24抑制劑Apt-7，其與 CYP24的結合親和力比類似的競爭對手CYP27B1高8倍。Apt-7能夠選擇性地抑制CYP24，而對CYP27B1幾乎沒有抑制作用。此外，Apt-7 通過內吞作用在過表達CYP24的A549肺腺癌細胞中顯示細胞內化，並在癌細胞中誘導內源性CYP24 抑制的抗增殖活性。這個研究中鑑定的新型適體為生成用於識別和抑制CYP24、進而用於生物醫學研究的新探針提供了機會，並有助於癌症的診斷和治療 [1]。
Internalization of aptamers into A549 cells is indispensable for CYP24 inhibition and enhancing 1,25-D3-mediated cell growth inhibition [1]
響應型小分子探針
由於腫瘤組織超負荷的能量代謝造就了腫瘤微環境異於正常組織的特徵因素（如弱酸性、氧濃度低、氧化還原失衡、酶濃度改變等），這些特徵為響應型腫瘤探針的設計提供了機遇。以腫瘤微環境特徵因素(微酸、酶、氧化-還原物質、乏氧和信號分子等)和外源場(光、射線和超聲等)等為刺激體，可以設計刺激響應型腫瘤探針，研究結果表明這些探針不僅提高了腫瘤的診療效果，還顯著降低了對機體的毒副作用，有望實現腫瘤的精準診治。如何進一步提高探針對腫瘤的靶向性和特異性，同時最大程度地減少其使用劑量，降低探針自身對機體引起的毒副作用，是當前研究的重點和難點 [2]。
Internal stimulus-responsive probe design scheme [2]
合成生物標誌物可能成為未來的早期癌症檢測方法
基於生物工程的傳感器（如分子探針或基因編碼載體）利用了早期腫瘤或其前體的失調特徵，產生一個放大的信號，這些外源性傳感器利用腫瘤依賴性激活機制（如酶放大）來驅動合成生物標誌物的產生和放大。癌症也可以通過成像系統進行檢測，這些系統可能具有合成生物標誌物方法的基本特徵，主要有以下幾種：
蛋白酶激活的合成生物標誌物：蛋白酶激活的合成生物標誌物包括結合到惰性載體表面的肽底物，該載體在被腫瘤蛋白酶酶切後釋放報告物到血液或尿液中進行檢測。
小分子探針：腫瘤特異性抗原、細胞表面標記物和代謝途徑可作為小分子的靶點，一些研究重點放在工程化分子探針，以生成用於癌症檢測的合成生物標誌物。
基因編碼的合成生物標誌物：有三大類用於產生合成生物標誌物的基因編碼系統，包括基於載體的系統、基於哺乳動物細胞的系統和基於細菌細胞的系統，使用工程組件或細胞來放大合成生物標誌物的釋放，其主要優點是能夠將合成生物標誌物的產生轉錄到特定表型的細胞，從而潛在地減少健康組織中由背景產生引起的假陽性數量 [3]。
分子診斷面臨的挑戰
在癌症發展早期進行診斷有助於後續的干預和治療，雖然目前已有多種技術應用於早期診斷，但仍有很多挑戰有待解決，早期癌症檢測對於持續脫落的生物標誌物（如蛋白質）並非普遍呈陽性，即使對於相同腫瘤類型的細胞，分泌率也可能變化多達四個數量級。由死亡細胞釋放的生物標誌物只會脫落一次，它們的檢測與健康組織的背景脫落很容易混淆。例如，細胞游離DNA（cfDNA）是從全身非癌細胞中釋放出來的，這使得惡性細胞與正常細胞的體細胞突變比例或變異等位基因頻率（VAF）在低腫瘤負荷下越來越難以檢測，同時，生物標誌物被大量血液稀釋，導致在循環中被降解或清除 [3]。
Challenges associated with detecting early-stage tumors [3]
結語
對於癌症的早期診斷與治療，還需要深入的研究與探索，合成生物標誌物具有很大的發展前景，但對癌症發病機制還需進行深入的研究，特別是早期病變的生物學以及前體病變何時和如何轉化為惡性腫瘤的研究。此外，還需要明確，哪些早期腫瘤或癌前病變適用於生物傳感器的工程化方法，哪些人群將可以從早期檢測中受益最大，患者合理的檢測頻次，是否可以用同樣的探針做癌症復發的檢測，以及如何克服患者和腫瘤的異質性以達到診斷的準確性。
隨着臨床上腫瘤耐藥性和異質性等問題的出現，個性化治療已成為將來臨床疾病診療的一個必然趨勢，相應地對探針的設計與構築也逐漸提出了更高的要求。目前雖然有大量關於新型分子探針的報道，很多仍然處於實驗室研究階段，需要進一步加大深入的研究，並推動分子探針的轉化研究，早日應用於患者的臨床診療。
參考文獻
[1] Mahu Biyani, et. al. Novel DNA Aptamer for CYP24A1 Inhibition with Enhanced Antiproliferative Activity in Cancer Cells, ACS Appl Mater Interfaces, 2022 Apr 27;14(16):18064-18078
[2] 葉舒岳等，智能響應型小分子探針在腫瘤診療方面的研究進展
[3] Gabriel A Kwong, et.al. Synthetic biomarkers: a twenty-first century path to early cancer detection, Nat Rev Cancer, 2021 Oct;21(10):655-668
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