一年一度的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會如期而至。2022年6月5日，PD-1抑制劑斯魯利單抗對比安慰劑，分別聯合標準化療一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的國際多中心III期ASTRUM-005研究（NCT04063163）中期數據榮登國際舞台，由全球Leading PI、吉林省腫瘤醫院程穎教授做口頭報告。斯魯利單抗聯合化療帶來了顯著總生存（OS）獲益，成為全球首個在ES-SCLC一線治療獲得陽性結果的PD-1單抗，引發了全球學術界廣泛熱切關注。
值此令人振奮的歷史性時刻，特邀程穎教授結合SCLC治療現狀，解讀ASTRUM-005研究數據，點評斯魯利單抗成功意義，展望未來探索前景。
程穎 教授
一級教授，博士研究生導師，博士後工作站導師
享受國務院特殊津貼，衛生部突出貢獻中青年專家
吉林省腫瘤醫院黨委書記
吉林省癌症中心主任
吉林省腫瘤醫院惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任
吉林省肺癌診療中心主任
中國臨床腫瘤學會（CSCO) 副理事長
CSCO小細胞肺癌專業委員會主任委員
CSCO臨床研究專家委員會候任主任委員
中國抗癌協會肺癌專業委員會候任主任委員
CSCO非小細胞肺癌專業委員會副主任委員
CSCO腫瘤大數據專家委員會副主任委員
中華醫學會腫瘤學分會肺癌專委會副主任委員
中國醫師協會腫瘤多學科診療專委會副主任委員
中國醫師協會肺癌培訓專業委員會副主任委員
全國醫師定期考核腫瘤專業編輯專業委員會副主任委員
國家衛健委常見腫瘤規範化診療專家組成員
吉林省醫師協會腫瘤醫師分會主任委員
吉林省醫學會腫瘤專業委員會主任委員
擔任《中華腫瘤雜誌》等多家雜誌編委
1. 未盡之需顯著，生存亟待破局：PD-L1單抗獲益幅度有限，PD-1單抗屢屢「出師未捷」
2. 引領成功步伐，刷新長生存數據新高度：斯魯利單抗率先填補PD-1單抗陽性結果空白，中位OS達15.4個月，2年OS率達43.1%
國際多中心研究，逾百家機構參與
ASTRUM-005研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，來自6個國家的114家中心共同參與，入組了585例符合入排標準的未接受過系統治療的ES-SCLC患者。基於受試者利益保護原則，按2:1比例隨機分組至斯魯利單抗聯合卡鉑+依託泊苷（EC方案）組（簡稱「斯魯利單抗聯合組」，389例）和安慰劑聯合EC方案組（簡稱「化療組」，196例），接受相應的一線治療。4個周期後進入維持治療階段，兩組分別採用斯魯利單抗單藥和安慰劑，直至疾病進展（PD）或出現不可耐受的毒性反應（圖1）。主要終點為OS；次要終點包括無進展生存（PFS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）和安全性等。
圖1 ASTRUM-005研究設計
入組人群PS評分1分為主：基線特徵中，約82%的患者PS評分為1；約13%的患者合併腦轉移；約26%的患者存在肝轉移。
創造ES-SCLC一線治療OS新紀錄，2年OS率超化療組5倍：本次中期分析數據截至2021年10月22日，中位隨訪12.3個月。主要終點結果中，斯魯利單抗聯合組與化療組OS曲線早期持續分離，且前者優勢幅度隨時間推移明顯增加（圖2），中位OS較化療組已顯著延長了4.5個月[15.4個月（95%CI：13.3~NE）對10.9個月（95%CI：10.0~14.3）]，突破了既往PD-L1抑制劑的獲益幅度，並創造了ES-SCLC一線治療OS新紀錄，顯著降低死亡風險37%[風險比（HR）=0.63，95%CI：0.49~0.82，P＜0.001]；12個月OS率分別為60.7%和47.8%，24個月OS率超過化療組的5倍（43.1%對7.9%），即斯魯利單抗聯合組將近一半的患者OS已超過2年。且從OS曲線可以看到，斯魯利單抗聯合組自18個月起曲線就基本平穩，反映出免疫治療特有的「拖尾效應」，意味着這部分患者有望獲得更長生存。所有亞組均從斯魯利單抗聯合化療中獲得顯著OS獲益，包括PD-L1陽性和陰性亞組（圖3）。亞裔人群分析也顯示了一致獲益。
图2 两组OS曲线图
图3 OS亚组分析结果
降低52%疾病進展或死亡風險：次要終點中，根據獨立影像評估委員會（IRRC）評估（RECIST 1.1標準）結果，兩組的PFS曲線也從早期（第2個月時）即持續分離（圖4），斯魯利單抗聯合組6個月和12個月PFS率分別達化療組的2.5倍和4倍（48.1%對19.7%，23.8%對6.0%），顯示出穩健、持久的腫瘤控制效果，降低疾病進展或死亡風險達52%（中位PFS：5.7個月對4.3個月，HR=0.48，95%CI：0.38~0.59）。
圖4 兩組PFS曲線圖
ORR超過80%，緩解持續：有效性方面，80.2%（312/389）的患者從斯魯利單抗聯合化療中獲得腫瘤緩解，且其中3例達到完全緩解（CR），顯示出一定的治癒潛力；化療組ORR為70.4%，均為部分緩解（PR），無CR病例。斯魯利單抗聯合組的DoR同樣優勢明顯，6個月和12個月DoR率均大幅優於化療組（45.1%對17.1%，24.0%對8.9%），中位DoR更長（5.6個月對3.2個月），展現了持久的腫瘤緩解能力。
未顯著增加嚴重AEs：安全性是決定臨床用藥可持續性的關鍵因素。本研究未觀察到新的安全性信號。與安慰劑相比，斯魯利單抗並未顯著增加治療相關不良事件（TRAEs）總體發生率（69.9%對56.1%）、≥3級TRAEs發生率（33.2%對27.6%）、致治療中止TRAEs發生率（4.9%對4.1%）和致死性TRAEs發生率（0.8%對0.5%），取得了生存獲益與安全性的平衡。斯魯利單抗聯合組最常見的免疫相關不良事件（irAEs）為甲狀腺功能減退（11.6%）、甲狀腺功能亢進（9.0%）、皮疹（3.1%），相對安全，可控可管理；其irAEs和輸注相關反應（IRRs）的類型、發生率與其他已上市的PD-1和PD-L1單抗相似。
確證優效價值，實現「零的突破」
ASTRUM-005研究充分確證了在一線標準化療基礎上聯合斯魯利單抗為ES-SCLC患者帶來了OS、PFS、ORR和DoR全面獲益，高有效率轉化為了長期生存改善，且安全性可管理。斯魯利單抗也由此成為全球首個在ES-SCLC一線治療中取得陽性結果的PD-1單抗，實現了PD-1單抗在該領域「零的突破」，無論對於免疫治療探索進程還是SCLC治療發展史，都具有里程碑式的重要意義。
圖5 Chandra P. Belani博士點評
來自賓夕法尼亞州赫爾希癌症研究所的Chandra P. Belani博士點評道（圖5），從ASTRUM-005研究提交的中期報告來看，中位隨訪時間為12.3個月，研究結果與CASPIAN和IMPOWER133研究類似（圖6），都取得了非常好的成果，患者都有顯著獲益，PD-L1表達與患者預後沒有直接相關性，同時安全性良好，該研究無新的安全信號產生。
圖6 免疫一線治療ES-SCLC關鍵研究結果匯總
ASTRUM-005研究結果的發佈，引發了現場熱烈的討論，現場有專家提出，ASTRUM-005研究入組患者中約20%患者從不吸煙，而這類患者的預後較其他不同。程穎教授表示：「本研究兩組不吸煙患者比例分別為20.8%和17.9%，我們牽頭的另一項CAPSTONE-1研究為21.7%和23.8%，兩項來自中國一線的研究結果相似。既往中國研究中報道從不吸煙SCLC比例為22%~37%，與本研究也具有可比性。但目前缺少對從不吸煙SCLC患者的專門研究，現有的研究結果不一致。」有專家提問，在臨床中也發現從不吸煙SCLC伴隨有EGFR突變，針對此部分患者如何進行其它的分子生物學分析。程穎教授表示：「ASTRUM-005研究以PD-L1表達進行分層，TPS≥1%免疫組為15.9%，對照組為17.3%，但PD-L1表達與免疫療效不相關。該研究也檢測了TMB（包括EGFR突變）和MSI，但未發現TMB和MSI-H與免疫療效相關，項目組正在進行多重免疫熒光和血液學標誌物探索，希望能有新發現。」
3. 國內外權威認可，改變臨床實踐：斯魯利單抗成為ES-SCLC一線標準治療新選擇
基於ASTRUM-005這一國際多中心研究的卓越數據，斯魯利單抗近期屢獲殊榮、國內外捷報頻傳。2022年4月7日，美國食品藥品監督管理局（FDA）授予了斯魯利單抗治療ES-SCLC的「孤兒藥」稱號，獲國際認可。4月11日，國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）已受理斯魯利單抗一線治療ES-SCLC適應症上市申請。4月23日，《中國臨床腫瘤學會（CSCO）小細胞肺癌診療指南（2022版）》發佈，鑑於斯魯利單抗已經上市並獲批用於經標準治療失敗的、不可切除或轉移性MSI-H實體瘤，具有一定的可及性，結合ASTRUM-005研究的優異結果，指南中新增斯魯利單抗聯合EC方案作為ES-SCLC一線治療推薦（III級推薦、1A類證據），為中國ES-SCLC一線治療提供了更多的選擇。相信後續隨着斯魯利單抗該項適應症的獲批、進入國家醫保目錄、可及性進一步提高，推薦等級也將隨之提升。
ASTRUM-005研究中期分析數據在本次2022 ASCO中以口頭報告形式展示，是中國學者在SCLC新藥研究領域深耕多年、不斷創新的又一重要成果，作為中國學者主導的全球多中心研究，也是對國際小細胞肺癌新藥研究領域的重要貢獻，得到了國際學術界的高度認可，並引發了全球同行廣泛關注和討論。在此也要特別感謝所有研究中心、研究者以及復宏漢霖研發團隊的智慧與付出，感謝所有受試者及其家庭的支持與配合，本研究的重要成果為ES-SCLC治療翻開了新的一頁，也將為全球SCLC患者帶去新的治療選擇和生存希望。
作為PD-1單抗中較為「年輕」的一員，斯魯利單抗經S228P結構改造，具有結構穩定、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒作用（CDC）效應弱、與PD-L1結合表位面積大、與受體親和力高、抑瘤活性強、免疫原性低等多重優勢。
斯魯利單抗在肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌、頭頸部鱗癌等多瘤種中均有廣泛探索佈局，短短幾年內已經成績斐然，基於ASTRUM-010研究的關鍵數據[4]，斯魯利單抗已於2022年3月獲得NMPA批准用於微衛星高度不穩定（MSI-H）晚期實體瘤經治患者，並被新增納入CSCO多個瘤種指南推薦。除ES-SCLC以外，在局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）領域，斯魯利單抗聯合化療同步放療的國際多中心III期臨床研究（NCT05353257）已經啟動。此外，其一線治療肺鱗癌的適應症申請也已獲CDE受理，宮頸癌領域HLX10-011-CC201研究、食管鱗癌領域ASTRUM-007研究均已取得積極結果，在全球戰略研發計劃中，多項全球多中心臨床研究在積極推進中，前景可期。期待斯魯利單抗ES-SCLC適應症早日獲批並納入國家醫保目錄，儘早惠及廣大中國患者！
參考文獻
[1] Govindan R，et al. J Clin Oncol，2006，24 (28): 4539-4544.
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[3] Horn L，et al. N Engl J Med，2018，379 (23): 2220-2229.
[4] Qin SK，et al. JCO，2021，39（15_suppl）：2566-2566.