兩年前就有專家預言，「再過5年，在臨床上預計會有80多家企業在做PD-(L)1，那時候不是用它來打針，是用來洗澡了。」雖然這是一句玩笑話，但也透露出國內PD-(L)1產品研發同質化的殘酷。

2022年3月25日，復宏漢霖（2696.HK）宣佈，旗下首款自主研發的創新生物藥PD-1抑制劑H藥——漢斯狀®（通用名：斯魯利單抗注射液）正式獲得國家藥監局批准，用於經既往標準治療失敗的、不可切除或轉移性微衛星高度不穩定（MSI-H）的成人晚期實體瘤適應症。

斯魯利單抗是復宏漢霖首款自主研發的創新型單抗，業內俗稱為「H藥」。隨着復宏漢霖的斯魯利單抗獲批上市，截至目前，國內已獲批的PD-(L)1單抗一共有13款，其中，國產PD-1單抗一共有7款。

在國內外審批政策越來越吃緊的當下，復宏漢霖PD-1以何突圍？競品越來越多，價格內卷...一片紅海里，復宏漢霖選擇了一條怎樣的創新之路，又將如何走出同質化怪圈？值得關注。

另闢蹊徑—— MSI-H實體瘤：細分賽道「藍海」

據統計，目前在中國進入臨床階段的PD-(L)1藥品及候選藥品有70個。國金證券指出，從適應症上看，大部分產品都採取了「小瘤種上市+擴展大瘤種」的策略。霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤是常見的兩個首先上市的小瘤種。

目前市面上的PD-(L)1產品已經有多項適應症獲批，覆蓋了在中國患者人群較大的肺癌、肝癌、食管癌等適應症。

如何爭取優勢，在當前的PD-1紅海市場中突圍？後上市的PD-1產品只能尋求差異化發展，或者是在臨床數據上有更為優異的表現。

此次復宏漢霖的斯魯利單抗獲批上市的MSI-H實體瘤適應症，不以癌種進行區分，能夠覆蓋子宮內膜癌、結直腸癌、胃癌、腎細胞癌、卵巢癌等幾十種實體瘤。

在這適應症上，復宏漢霖也一直是先行者。早在臨床前及早期臨床研究中，H藥便交出了優異的PK、PD數據，並在其關鍵性II期臨床試驗中展現出良好的抗腫瘤活性和較好的安全性，顯著延長了患者的生存期。相關研究數據首次在2021年CSCO年會上發佈。

該產品臨床前研究及結構特徵研究已發表於國際期刊PLOS ONE，研究結果顯示，與Nivolumab和Pembrolizumab相比，H藥在體外和體內顯示出相似或更好的生物活性，且與貝伐珠單抗漢貝泰（HLX04）聯用有協同抗腫瘤作用。通過對H藥Fab段與PD-1胞外區結合複合物的結構解析，該產品具有區別於Pembrolizumab和Nivolumab的獨特識別模式，並與Pembrolizumab有相近的結合表位。

斯魯利單抗在經治療、不可切除或轉移性高度微衛星不穩定或錯配修復缺陷（MSI-H/dMMR）實體瘤中開展的II期臨床試驗，在主要療效分析人群中，經IRRC評估的ORR為39.7%（95%CI：28.03，52.30; 3例完全緩解，24例部分緩解）。研究結果表明，H藥單藥治療既往標準治療失敗的、不可切除或轉移性MSI-H實體瘤獲益顯著，達到預設的主要終點標準，且具有良好的安全性和耐受性。

資料顯示，MSI-H實體瘤是指一類具有微衛星高度不穩定表型的實體瘤，最早在遺傳性結直腸癌中被發現，後來研究發現，MSI-H普遍存在於其他癌症類型患者中，包括子宮內膜癌、胃癌、肝細胞癌、黑色素瘤等癌細胞。有研究顯示，MSI-H在所有癌種中的發生率約為14%，該類患者通常對於免疫檢查點抑制劑有較高的應答率。由於不依據病灶部位而參考腫瘤標誌物檢測進行劃分，變相增加了產品的開發難度。

根據我國各腫瘤發病率及MSI-H各腫瘤發生率測算，國內每年新發MSI-H的實體瘤患者約為30多萬人。PD-1賽道熱門適應症競爭激烈，然而仍有眾多細分適應症尚未覆蓋，像MSI-H實體瘤，臨床需求迫切，市場規模可觀。

截至目前，國內僅有兩款PD-1單抗是獲批適用於MSI-H實體瘤。除了復宏漢霖H藥，還有一款是百濟神州的PD-1單抗百澤安，後者於今年3月11日獲批這一新適應症。國內MSI-H實體瘤領域仍然處於藍海，尚待開發。

復宏漢霖董事長、執行董事兼行政總裁張文杰表示，希望大家共同開發這個藍海市場，並對公司產品的臨床數據充滿信心。此外，公司的商業化團隊也已準備就緒，將全力加速推進H藥的各項商業化進程。據了解，在商業化運營上，復宏漢霖已於2022年第一季度組建完成約200人的銷售團隊，產品上市後將迅速落實差異化佈局並全面滲透中國市場。在積極落實市場推廣和銷售佈局的同時，其也將計劃與基因檢測公司建立深入合作關係，共同在腫瘤領域不斷探索創新解決方案，構建新型患者服務模式，提升MSI檢測標準及可及性，逐步建立圍繞消化道腫瘤、婦科腫瘤的患者診療生態圈。

在此基礎上，隨着斯魯利單抗其他適應症（包括sqNSCLC、ES-SCLC等）之後的陸續獲批，復宏漢霖也將進一步夯實肺癌等領域的市場銷售佈局，有序搭建完整的腫瘤患者診療生態系統。

持續擴大差異化 深耕SCLC等領域   

除了首個獲批上市的MSI-H實體瘤適應症，H藥的未來也極其可期。

復宏漢霖總裁朱俊在接受媒體採訪時表示，雖然目前國內PD-1總體競爭激烈，但臨床數據差異大，有些細分賽道仍是藍海。

尤其值得一提的是，斯魯利單抗聯合化療在既往未接受過治療的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的國際多中心III期研究已於去年12月達到主要終點。

研究結果顯示，斯魯利單抗聯合卡鉑-依託泊苷在總體人群和中國亞組均可延長中位總生存期（OS），斯魯利單抗組和安慰劑組的總人群中位OS分別為15.38個月和11.10個月，總人群降低死亡風險達38%（中國亞組達41%），p <0.001，兩個給藥組的2年總生存率（OSR）分別為43.2%和8.0%，且具有良好的安全性。

復宏漢霖計劃於2022年在中國及歐盟遞交該適應症的上市註冊申請，如果獲批成功，復宏漢霖的H藥有望成為全球首個一線治療SCLC的抗PD-1單抗。

公開資料顯示，小細胞肺癌約佔支氣管源性肺癌的15%-20%，小細胞肺癌確診時，腫瘤處於局限期的患者約佔30%，其餘處於廣泛期，當腫瘤擴散到鎖骨上區以外時即為廣泛期。由於小細胞肺癌確診時腫瘤很可能已經廣泛擴散，小細胞肺癌往往很難治癒。業內稱之為其是歷來以複雜難懂的腫瘤發生發展機制、短暫的生存期和微乎其微的治療進展的疾病。

目前全球僅有兩款PD-L1單抗獲批一線治療SCLC，斯魯利單抗是首個在SCLC一線適應症上取得III期陽性結果的PD-1單抗。此前，兩款PD-1單抗——百時美施貴寶的O藥、默沙東的K藥，都因為確證性試驗的陰性OS結果，而陸續撤銷了該適應症的上市申請。

小細胞肺癌新藥開發道路漫長且崎嶇，復宏漢霖選擇了「明知山有虎，偏向虎山行」，如今H藥國際多中心III期達到了OS的主要研究終點，也給PD-1單抗在這一領域注入了信心。並且，同已獲批的PD-L1數據相比，復宏漢霖的H藥也有一定的優勢。對比公開的臨床數據，PD-L1在治療SCLC中只有22.9%的人能活過兩年，而H藥可以將兩年生存率翻一倍。

2020年全球癌症統計報告顯示，中國約有超過81萬新發肺癌病例，其中約12萬是小細胞肺癌。同「九死一生」的研發現狀相比，小細胞肺癌的市場空間很大。

另外，復宏漢霖H藥的其它適應症也迎來了重要進展。2021年9月，斯魯利單抗聯合化療在局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）的NDA獲得NMPA受理；H藥聯合化療一線治療食管鱗癌（ESCC）的上市註冊申請也有望於2022年遞交。

積極探索聯合療法 放眼全球市場

各大藥企之所以扎堆研發PD-(L)1產品，因為它不僅僅是廣譜抗癌藥，可以治療很多種癌症，而且還是免疫療法的基石藥物，可以與多種藥物聯合使用發揮出1+1>2的效果。

據了解，除了不斷覆蓋更多適應症尤其是關鍵大瘤種外，復宏漢霖還在積極探索聯合療法，為患者提供更優的治療解決方案。目前H藥已獲得中國、美國、歐盟等國家及地區的臨床試驗許可，同步開展9項聯合治療方案，適應症全面覆蓋肺癌、胃癌、食管癌、頭頸癌等全球及中國高發瘤種。

復宏漢霖H藥產品進展

其中，在肺癌領域，復宏漢霖現已實現一線的全面臨床佈局，在局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）、非鱗狀非小細胞肺癌（nsNSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）均就H藥開展試驗，覆蓋了超過90%的肺癌患者。復宏漢霖針對sqNSCLC和SCLC兩項適應症均開展了國際多中心Ⅲ期臨床試驗，超30%的海外人種入組。

國內市場競爭白熱化，PD-(L)1企業尋求海外機會也是各公司戰略佈局當中的重要一環。同時，走出國門，獲得國際市場的認可，也更加能說明這一產品的創新性。

據悉，該藥已於全球範圍內累計入組超過2800名受試者。豐富的國際臨床數據可以為H藥的海外申報奠定了基礎，以及進行後續商業化。

此外，早在2019年，復宏漢霖就與PT Kalbe Genexine Biologics（KG Bio）達成合作，授予其H藥首個單藥療法及兩項聯合療法在東南亞地區10個國家的獨家開發和商業化權利，並將根據H藥的臨床和獲批進展，持續海外商業拓展以覆蓋更多國家和地區，以優質生物藥，惠及更多全球病患。

另一邊，作為國內較早實現自研產品海外上市的生物製藥公司，復宏漢霖已通過漢曲優這一「先頭部隊」鍛煉出了出海所需要的一體化能力，逐步建立起了自己完善的研發、生產、商業化體系。這也能為公司後續H藥等創新產品「出海」打下了紮實的基礎，並積累了寶貴的經驗。

後記

自2018年12月第一款國產PD-1獲批上市，前後不過3年多時間，PD-(L)1市場已經迎來了十餘款產品，一些變化也在悄然發生。

隨着上市產品越來越多，還有多款PD-(L)1正在排隊等待獲批上市；2019年醫保介入，三年間國內PD-(L)1價格逐漸「普藥化」；另外，2021年CDE發佈抗腫瘤藥新政，進一步打擊偽創新、me-worse藥物……國內的競爭熱潮使得PD-1出海成為新的突圍點，然而FDA的審評審批也在收緊，具有差異化、療效更優異的產品才能脫穎而出。

可以看到，不管是定價方面，還是國內外審批政策等等，國產PD-(L)1都面臨着較大的競爭壓力。在這當中，如何在競爭中突圍，如何尋找差異化發展，如何真正解決臨床痛點，滿足未被滿足的臨床需求是當下PD-(L)1研發藥企能否實現突破與化繭成蝶的關鍵。

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