近期，復宏漢霖在雙抗創新研發中取得了一系列亮眼的成果：建立了超大庫容（2×1012）人源化羊駝單域抗體（VHH）噬菌體展示庫，並以VHH、scFv的靈活構建能力及深厚的單抗產品管線為基礎，建立了高效的雙抗研發平台並。目前，公司正在推進多項創新雙抗項目在臨床前階段的研發，其中多項都有全球「同類首款」（first-in-class）的潛力。復宏漢霖研發團隊是如何在這麼短的時間內取得了如此亮眼的成果？復宏漢霖雙抗研發的優勢有哪些？帶着這一系列的問題，我們有幸邀請到了復宏漢霖雙抗研發主要負責人許文峰博士接受專訪，為我們揭秘復宏漢霖雙抗研發進入「快車道」背後的故事。
Q1 忽如一夜春風來，復宏漢霖的雙抗研發彷彿在極短的時間內就取得了極大的突破，多項雙抗項目在臨床前研發階段進展快速。這樣的成果，是如何取得的呢？
我們的雙抗研發之所以能夠順利進展，總結來看也可以說是「天時、地利、人和」。「天時」指的是整個生物製藥領域的進步，我們對於腫瘤免疫的理解更加深入，多靶點治療已經成為了主要的研究方向。通過大量的基礎研究和臨床研究，生物製藥行業已經認識到腫瘤免疫是一個非常複雜的過程，要經過很多不同的步驟，涉及到體內多種細胞的參與，因此藥物可以通過不同的作用方式幫助人體的免疫系統對抗腫瘤。而雙抗的特點就是可以同時具備兩種或多種作用機制，所以特別適合應用於腫瘤免疫治療領域。此外，生產工藝的不斷進步也使得雙抗的大規模生產成為可能，是將雙抗理論研究轉變成現實的必備因素。「地利」指的是我們在灣區的研發中心在掌握最新行業信息與生物學前沿進展上有一些優勢，引進一些尖端儀器和新型試劑也更方便，也有利於和這裡的科研機構和生物技術公司建立合作。目前我們已經和多個美國單位合作共同尋找新的腫瘤免疫靶位，驗證我們研發產品，或測試更高效的蛋白表達系統。「人和」則是指我們美國研發團隊在最近2年吸納了很多有着豐富抗體研發經驗的人才，其中大部分都有在跨國製藥企業從事研發工作超過10年的經歷。非常重要的是，他們既有成功的經驗，也有失敗的教訓，這就為我們的研發工作提供了很好的參考，可以避免很多彎路，尋找最佳的進程。
許文峰博士：雙抗研發的挑戰主要來自兩個方面，一是生物學方面的挑戰，要通過對生物學機理的理解尋找合理有效的靶點組合；二是生產工藝方面的挑戰。與單抗不同，雙抗在自然界並不存在，而是完全人造的產物，在工藝開發時遇到的蛋白表達量、穩定性和功能上的問題也會比較大。面對這種情況，我們美國研發中心在團隊架構與分工上進行了針對性的安排：我們有一個研發小組，專門負責尋找靶點、篩選抗體、設計雙抗，並進行體內和體外實驗的驗證；另外還有一個工藝開發小組，與研發小組密切配合，同步進行工藝上的探索，保證我們最後篩選出的候選雙抗在功能上到位、在工藝上也可以實現放大生產。
從復宏漢霖的發展歷程來看，雙抗研發既是大勢所趨，也必然會有厚積薄發的優勢。公司從生物類似葯起步，生物類似葯抗體序列是確定的，注重的就是建立抗體工藝開發的能力；第二步是做成熟靶點的快速跟進（fast-follow），注重抗體篩選技術能力；最後再到針對創新靶點的研發，需要前沿的生物學指引。所以我們研發團隊的成長過程是從技術開始，逐步增強生物學創新性。而雙抗研發恰恰也需要生物學與生產工藝並重，我們現在在這兩方面是一樣強的，平衡的。另外非常重要的是，復宏漢霖已經打造了一個靶點覆蓋非常廣泛的單抗產品管線，其中很多單抗都可以通過引入針對其他靶點的VHH或者scFv結構快速轉化為雙抗。已有的產品管線就像是烹飪的原料，我們已經有了各式各樣的「蔬菜」和「葷菜」，雙抗的構建就是將這些「原料」搭配起來，很容易就能夠做出和別人不一樣的組合，打造一本亮眼的「菜單」。對公司來說，通過雙抗研發也是比較有效地增強差異化競爭優勢的途徑。因此，對復宏漢霖來說，依託已有的單抗產品管線，建立起高效的雙抗研發平台也是水到渠成、與已有產品管線相得益彰。
Q3 目前復宏漢霖的雙抗研發除了基於豐富的單抗產品管線外，也基於已建立的VHH噬菌體展示庫和scFv構建技術。我們為什麼選擇以這樣的模式進行雙抗研發？
深厚的單抗產品管線為我們構建雙抗提供了豐富的素材，可以作為雙抗構建的主要元件；VHH和scFv則為我們提供了方便組合的抗原識別元件。我們正在研發的雙抗、三抗等創新抗體或者融合蛋白，都是利用單抗、VHH、scFv通過重組技術進行組合而成的。這樣的模式主要的優點就是靶點選擇非常靈活，可以充分發揮復宏漢霖已有的管線和技術優勢，最大限度地利用已有資源，這樣的排列組合也可以說是擁有無限的可能。
許文峰博士：與VHH噬菌體展示庫不同的是，業內對scFv的構建已經有了比較長時間的研究。scFv的構建有多種方式，我們主要是從單克隆抗體序列中轉化出scFv的序列，這也要依靠我們所具有的強大的單抗研發和篩選能力。構建scFv長期以來面臨的主要問題是將單抗中雙鏈的Fab結構改造成單鏈的scFv結構時，重鏈可變區（VH）和輕鏈可變區（VL）的序列通過連接子（linker）連結在一起以後雖然表達方便，但表達出的蛋白並不穩定，容易形成二聚體和多聚體。為了解決這個問題，我們查閱了很多資料，也進行了許多嘗試，最終通過對連接子採取一些特殊設計，並引入一些突變來增強蛋白穩定性，解決了蛋白聚合的問題。
許文峰博士：在研發理念上，我們一直強調的是要思考三個問題：1. 患者需要什麼？生物醫藥研發，目的並不是為了做出炫酷的、花哨的東西，也不是為了滿足自己的好奇心，而是一切要從患者出發，做出對患者有用的藥物。雙抗與生物類似葯或者快速跟進產品不同的是，雙抗要解決的是患者治療效果不理想甚至是無葯可醫的問題。2. 復宏漢霖需要什麼？公司現在處於轉型階段，之前做生物類似葯和快速跟進產品，關注的是速度和質量；現在我們聚焦創新，除了保證速度和質量外還要做出別人沒有的藥物，做出有「同類首款」潛力的藥物。公司正在打造一條差異化的產品管線，這樣不僅能夠最大限度的服務於患者的需求，也是公司未來搶佔市場份額最有效的策略。3. 每位研發團隊成員的個人追求是什麼？我們希望能夠最大限度地發揮每位科學家的潛能和動力。每位科學家都應該有自己的目標，要不斷的超越自己過去的經驗，能夠做出獨樹一幟的成果。我們的雙抗創新布局和管線也為大家提供了一個施展身手的空間和平台。最後我也想向有志於生物葯創新研發的科學家發出邀請，希望越來越多有創新魄力、創新思維和創新能力的優秀人才加入我們上海、台北和加州的研發中心，我們也將儘可能地為這些人才在各方面提供最大的支持。