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突破前沿技術關卡，復宏漢霖動物模型平台再升級

2020-04-16

經過7年持續不斷地努力與技術攻關，復宏漢霖成功建立了自有的腫瘤動物模型平台。該平台可同時飼養約2000隻小鼠，包含自主構建的70餘種不同的小鼠腫瘤模型，覆蓋了大部分常見高發人類瘤種。其中，還包括處於國際前沿的人源化CD34+細胞小鼠腫瘤模型與人源化外周血單核細胞（PBMC）小鼠腫瘤模型，這2種模型具有人源化的免疫系統，在腫瘤免疫領域與雙特異性抗體研發中的重要作用也日漸凸顯。

腫瘤動物模型—臨床前研究的關鍵平台與技術壁壘

在創新藥物研發過程中，動物體內實驗是臨床前一系列研究中非常重要的一個環節。它能夠幫助藥物研發人員儘可能深入、全面地了解候選藥物在動物體內的藥效特徵、葯代動力學特徵以及毒理學特徵，以正確判斷是否繼續推進候選藥物進入臨床試驗階段。此外，動物體內實驗的研究結果也能為臨床研究的適應症選擇和研究方案設計提供指導與參考。因此，動物體內實驗是連接臨床前與臨床研究不可或缺的關鍵步驟，也是創新藥物研發的核心能力之一。

動物疾病模型的建立，是順利開展動物體內實驗的基礎。在腫瘤治療領域，建立完善的腫瘤動物模型需要的時間、資源投入較大，同時對於研發人員的腫瘤生物學知識與實驗技能的要求也非常高。正因如此，建立完善的腫瘤動物模型也成為腫瘤創新藥物研發的技術壁壘之一。

自主構建70+腫瘤動物模型，覆蓋常見高發人類瘤種

自2013年起，經過7年持續不斷地努力，復宏漢霖成功建立了自有的腫瘤動物模型中心，可同時飼養約2000隻小鼠。小鼠是建立腫瘤動物模型最常用的模式生物之一，其基因組的蛋白編碼區域與人類基因組的蛋白編碼區域平均相似度達到85%左右[1]，可以模仿人類腫瘤的發病過程、病理特徵及對藥物的反應。

復宏漢霖已建成的腫瘤動物模型中心符合SPF（Specific Pathogen Free，無特定病原體動物）要求，包含70餘種不同的小鼠腫瘤模型，全部為公司研發團隊自主構建。從瘤種大類上看，目前的小鼠腫瘤模型共覆蓋4大類小鼠瘤種和18大類人類瘤種，包括乳腺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、結腸癌等，對於人類常見高發瘤種都有較好的覆蓋，非常便於在臨床前階段對候選藥物進行多種瘤種的動物體內研究。

把握基礎模型，突破前沿技術，滿足不同研發需求

採用不同方式構建的小鼠腫瘤模型具有不同的特點，可用於進行不同目的的動物體內實驗。按照構建方式來看，公司目前的小鼠腫瘤模型主要有3種：（1）人類腫瘤細胞系異種移植小鼠模型；（2）同系移植小鼠腫瘤模型；（3）人源化CD34+細胞小鼠腫瘤模型以及人源化外周血單核細胞（Peripheral Blood Mononuclear Cell, PBMC）小鼠模型，這2種模型具有人類免疫系統的一些功能，其構建屬於國際前沿技術。相對來說，（1）與（2）則是腫瘤藥物研發中較為成熟、應用廣泛的基礎性動物模型。

復宏漢霖已構建52種不同的人類腫瘤細胞系異種移植小鼠模型。這種模型的構建需將人類腫瘤細胞在體外進行傳代培養，建立穩定的細胞株後，再將細胞株注射到免疫缺陷的小鼠體內。因此，這種模型的腫瘤組織來源於人類，腫瘤生長的機體環境則為小鼠體內環境。但由於使用免疫缺陷小鼠建立模型，這種小鼠體內沒有正常的免疫系統。這種模型的優勢在於，腫瘤細胞經過體外的長期傳代，有高度的同源性，因此重複性好，每個細胞系都有較多的數據積累，非常便於不同研究之間進行比對。腫瘤藥物的創新研發對於這種模型一直都有極大的需求。

人类肿瘤细胞系异种移植小鼠模型的构建[3]

復宏漢霖目前建立了8種不同的同系移植小鼠腫瘤模型。這種模型是通過將小鼠腫瘤細胞株接種至免疫健全的近交系小鼠體內構建而成，所以這種模型的腫瘤組織和腫瘤生長的體內環境，包括免疫系統等均為小鼠來源。對於這種小鼠腫瘤模型，其腫瘤生長較為迅速，且同一批構建的腫瘤生長趨於同步，因而該模型非常適合用於抗腫瘤藥物篩選。這種模型的小鼠體內有着正常的免疫系統，可以用來研究腫瘤和免疫系統的相互作用，一定程度上也可以進行腫瘤免疫治療的概念性、機理性研究。

同系移植小鼠模型的构建[3]

10+人源化免疫系統動物模型，助力腫瘤免疫與雙抗創新研發

隨着腫瘤免疫治療研究的不斷進展，為了使動物體內實驗儘可能真實地反映人類腫瘤與免疫系統的相互作用，就需要構建具有人源化腫瘤且具人源化免疫系統的小鼠模型。這種模型的構建因為涉及免疫系統功能重建、異體/異種排斥反應、移植物抗宿主反應等問題，具有較高的技術難度。

人源化CD34+細胞小鼠腫瘤模型與人源化PBMC小鼠腫瘤模型的構建[3]

自2018年開始復宏漢霖着力突破技術難點，自主構建了人源化CD34+細胞小鼠腫瘤模型以及人源化PBMC小鼠腫瘤模型。其中人源化CD34+細胞小鼠腫瘤模型通過將人源CD34+造血幹細胞（HSC）移植到免疫缺陷小鼠骨髓，從而在小鼠體內發育分化出人源免疫細胞。這種模型中的免疫系統由於在小鼠體內完成發育和成熟，不會攻擊小鼠的器官或組織，可以有效避免移植物抗宿主反應。因此，這種小鼠模型的存活期較長，便於展開長期研究。

人源化PBMC小鼠腫瘤模型是將健康成人的外周血單核細胞注射至免疫缺陷的小鼠體內，由這些單核細胞在小鼠體內繼續增殖與分化出人源免疫細胞。這種方式能夠重建的免疫細胞類型主要為T細胞，所以非常適用於研究T細胞免疫調控相關的靶點（例如PD-1、PD-L1、CD27、OX40等）。因為這種模型既具有人源的腫瘤特異性靶點，又具有人源的T細胞相關靶點，可以直接用於各種新老靶點的雙特異性乃至於三特異性抗體的研發，無需等待相應基因工程小鼠的漫長開發周期。如今，人源化PBMC小鼠腫瘤模型已經成為國際上雙特異性抗體研究中領先的動物模型。目前復宏漢霖已建立12種人源化PBMC小鼠腫瘤模型，並成功應用於公司自主研發的創新型抗PD-1單抗HLX10的臨床前動物體內實驗。

結語:自2013年至今，復宏漢霖已高效構建起自有動物模型實驗平台，尤其覆蓋了較為全面的人類常見高發瘤種，突破了技術難關，建立了具有人源化免疫系統的小鼠腫瘤模型，並在模型構建和選擇運用等方面積累了大量的寶貴經驗。依靠自有腫瘤動物模型平台，公司實現了對臨床前研發的自主把控，在動物體內實驗的時間規劃、實驗設計、完成速度、成本與質量控制等方面建立起了核心競爭優勢，為源源不斷地將臨床前創新成果帶入臨床階段按下了「加速鍵」。

參考文獻

1.https://www.genome.gov/10001345/importance-of-mouse-genome

2.Walsh NC, Kenney LL,et al. Humanized Mouse Models of Clinical Disease. Annu Rev Pathol. 2017 Jan 24;12:187-215.

3.Li E, Lin L, Chen C W, et al. Mouse Models for Immunotherapy in Hepatocellular Carcinoma[J]. Cancers, 2019, 11(11): 1800.