近日，复宏汉霖针对创新型抗PD-1单抗H药（汉斯状®，斯鲁利单抗）作用机制的研究结果在抗体领域权威期刊mAbs成功发表。研究结果揭示了斯鲁利单抗发挥优异疗效的差异化分子机制。同时，研究发现，相较斯鲁利单抗单药治疗，斯鲁利单抗与复宏汉霖自研抗TIGIT Fc融合蛋白HLX53及抗LAG-3单抗HLX26等免疫检查点抑制剂的双免疫疗法可进一步提高抗肿瘤疗效，有望为肿瘤患者带来更高效的临床治疗选择。
近年来，免疫检查点抑制剂的开发促进了肿瘤免疫治疗的快速发展。免疫检查点是维持免疫应答、保护正常组织的关键蛋白分子，但也会被肿瘤细胞利用，逃避免疫系统的监测和攻击[1-3]。其中，以抗PD-1/L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂，可通过阻断PD-1/L1信号通路，恢复免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力，已广泛应用于多类恶性肿瘤的临床治疗[4]。H药 汉斯状®为复宏汉霖自主研发的重组人源化抗PD-1单抗注射液，目前已被批准用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤、鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）、广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）和食管鳞状细胞癌（ESCC）4项适应症，惠及逾80,000患者。
基于斯鲁利单抗在小细胞肺癌的治疗中展现出优异疗效，H药成为全球首个获批一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗。相关研究结果显示，H药斯鲁利单抗具有与Pembrolizumab相近的结合表位，但其在重链和轻链的空间利用方式上较为独特，或将促成了斯鲁利单抗与PD-1受体间差异化的相互作用。此外，鉴于独特的识别模式，斯鲁利单抗相对同类PD-1抑制剂而言展现出较高的人PD-1亲和力水平（KD=2.42 nM)，且拥有较强的PD-1内吞活性，减少T细胞表面留存的PD-1受体数目[5]。为进一步探索斯鲁利单抗的分子作用机制，本研究分析了PD-1/L1信号通路上关键蛋白的表达水平。研究结果显示，斯鲁利单抗能够减少PD-1对免疫共刺激分子CD28的募集，从而减少磷酸化酶SHP2对CD28的去磷酸化作用，更大程度保留CD28传递的信号[6-8]，因此，斯鲁利单抗进一步提高了信号通路下游AKT蛋白的活性[9]，促进T细胞的持续、稳健活化。
与此同时，研究者进一步探索了斯鲁利单抗、Pembrolizumab等抗PD-1单抗协同其他免疫检查点抑制剂的双免疫联合疗法的抗肿瘤疗效。研究结果显示，斯鲁利单抗联合 HLX53（抗TIGIT Fc融合蛋白）能够双重阻断 PD-1/TIGIT信号传导，在抗肿瘤活性（TGI/生存率）上优于PD-1抑制剂单药疗法，且斯鲁利单抗/HLX53联合治疗组较Pembrolizumab/HLX53潜在抗肿瘤活性更高。与Pembrolizumab 和Tiragolumab（抗TIGIT抗体） 的联合疗法相比，斯鲁利单抗联合HLX53能够显著增强效应CD4+T细胞、CD8+T细胞等免疫细胞在肿瘤内的浸润。此外，一系列研究数据表明，与Pembrolizumab/HLX53或Pembrolizumab/Tiragolumab联合疗法相比，斯鲁利单抗/HLX53的联合疗法对肿瘤微环境的诱导作用更强，有利于调动免疫细胞将 “冷 ”肿瘤变为 “热 ”肿瘤（SCLC通常被认为是一种免疫冷肿瘤），从而提高肿瘤免疫疗法的疗效。除TIGIT抑制剂外，斯鲁利单抗联合 HLX26（抗LAG-3单抗）也呈现出较单药治疗更强的抗肿瘤活性，有望进一步放大斯鲁利单抗作为免疫基石药物的治疗优势。
未来，复宏汉霖将继续以临床需求为导向，进一步拓展H药差异化、多维度的临床布局；同时，基于丰富的自研管线，积极探索H药与自有单抗产品、化疗等治疗手段开展联合治疗，充分挖掘免疫疗法的治疗潜力，为全球患者带去高品质、可负担的创新治疗方案。
参考文献
1. Ai L, et al. Roles of PD-1/PD-L1 Pathway: Signaling, Cancer, and Beyond. Adv Exp Med Biol. 2020; 1248:33-59.
2. Latchman Y, et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol. 2001;2(3):261-268.
3. Dong H, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion [published correction appears in Nat Med 2002 Sep;8(9):1039]. Nat Med. 2002;8(8):793-800.
4. Curran MA. Preclinical Data Supporting Antitumor Activity of PD-1 Blockade. Cancer J. 2018;24(1):2-6.
5. Issafras H, et al. Structural basis of HLX10 PD-1 receptor recognition, a promising anti-PD-1 antibody clinical candidate for cancer immunotherapy. PLoS One. 2021;16(12):e0257972.
6. Hui E, et al. T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1-mediated inhibition. Science. 2017;355(6332):1428-1433.
7. Patsoukis N, et al. Interaction of SHP-2 SH2 domains with PD-1 ITSM induces PD-1 dimerization and SHP-2 activation. Commun Biol. 2020;3(1):128.
8. Fenwick C, et al. Tumor suppression of novel anti-PD-1 antibodies mediated through CD28 costimulatory pathway. J Exp Med. 2019;216(7):1525-1541.
9. Primavera E, et al. Computer-Aided Identification of Kinase-Targeted Small Molecules for Cancer: A Review on AKT Protein. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(7):993.
关于mAbs
mAbs 为多学科开放获取期刊，专攻抗体工艺技术的研究与开发。该杂志聚焦科学和医学领域，读者群体广泛，包括：科学家、临床研究人员和医生，以及技术转让、法规、投资、疗法规划规范等方面的专家。