2023年6月15日，复宏汉霖（2696.HK）宣布，公司自主开发的创新型抗PD-1单抗H药 汉斯状®（斯鲁利单抗）联合HLX26（创新型抗LAG-3单抗）在既往接受过三线治疗的转移性结直肠癌患者中开展的II期临床试验（NCT05584137）完成首例患者给药。除结直肠癌外，H药联合HLX26一线治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床试验申请已于近期获NMPA批准。
结直肠癌在我国属第二高发的恶性肿瘤，死亡患者数位列所有癌种第五，2020年我国新增结直肠癌病例约55.5万人[1]，且发病率随年龄逐渐上升。结直肠癌易发生转移，多数病人发现时已属于中晚期[2]，一般多发于肝脏、肺部、腹腔等，肝转移最为常见，约50%的患者在疾病过程中发生肝转移[3]，患者生存率较低。转移性结直肠癌的治疗多包括手术治疗、放疗、传统化疗、靶向治疗或部分疗法的结合治疗。随着肿瘤免疫疗法的发展，免疫检查点抑制剂在多种实体瘤中展现出了较好的治疗效果。作为继CTLA-4、PD-1/PD-L1后又一潜力巨大的免疫检查点抑制剂，抗LAG-3单抗已在动物实验中被证实联合抗PD-1单抗可以协同激活T细胞的活性[4]。
HLX26为复宏汉霖自主研发的靶向淋巴细胞活化基因3（lymphocyte-activation gene 3，LAG-3）胞外结构域的人源化单抗。通过阻断LAG-3介导的负信号通路，HLX26可使T细胞重新获得细胞毒性活性，从而恢复对肿瘤的杀伤功能。临床前研究表明，HLX26具有抗肿瘤活性以及良好的耐受性和安全性，尤其在临床前体外实验和动物模型中，H药与HLX26联用显示出了明显的肿瘤抑制协同效应，为两种产品的联合应用提供了科学依据，有力支持后续临床研究的开展。2022年8月，H药联合HLX26针对晚期/转移性实体瘤或淋巴瘤的I期临床研究已完成首例受试者给药。
复宏汉霖从临床需求出发，目前在PD-1/L1、CTLA-4、LAG-3等免疫检查点全面布局，为免疫联合治疗的探索创造更多可能。同时，公司充分运用自有管线覆盖肿瘤特异性靶点、抗血管生成靶点和肿瘤免疫靶点等多个类别的特点，助力H药与自有单抗产品、化疗等治疗手段开展联合治疗，有助于充分挖掘免疫疗法的治疗潜力，为全球患者带去高品质、可负担的创新治疗方案。
关于NCT05584137
本研究是一项在既往接受过三线治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者中评估HLX26联合汉斯状®的有效性、安全性和耐受性的两阶段II期临床试验。第一阶段为采用“3+3”设计的剂量递增研究。合格的受试者将接受静脉输注不同剂量HLX26（500、800和1600 mg）和固定剂量汉斯状®（300 mg）的治疗，每三周一次。主要终点为剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。次要终点包含药代动力学参数、免疫原性、安全性及初步疗效。第二阶段为剂量扩展研究。此阶段的主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）等疗效终点，及安全性、免疫原性和药代动力学特征。
关于H药 汉斯状®
H药 汉斯状®为重组人源化抗PD-1单抗注射液（通用名：斯鲁利单抗注射液），是全球首个获批一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗，目前已有3项适应症获批上市，2项适应症上市申请分别在中国和欧盟获受理，10余项临床试验同步在全球开展。
2022年3月，H药正式获批上市，目前可用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤、鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）及广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。H药联合化疗一线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）和一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的上市申请也分别获得中国NMPA和欧盟EMA受理。聚焦肺癌和消化道肿瘤，复宏汉霖积极推进H药与公司其他产品的协同以及与创新疗法的联合，相继获得中国、美国、欧盟等国家及地区的临床试验许可，在全球同步开展14项肿瘤免疫联合疗法临床试验。截至目前，H药已于中国、美国、土耳其、波兰、格鲁吉亚等国家和地区累计入组超3500人，其中2项国际多中心临床试验入组白人的比例超过30%，是拥有国际临床数据较多的抗PD-1单抗之一。H药的3项关键性临床研究结果分别发表于知名期刊《美国医学会杂志》（JAMA，影响因子：157.3）、《自然-医学》（Nature Medicine，影响因子：87.241）和British Journal of Cancer（影响因子：9.075）。此外，H药还荣获《CSCO 小细胞肺癌诊疗指南》、《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》、《CSCO 食管癌诊疗指南》、《CSCO结直肠癌诊疗指南》、《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》和《中国食管癌放射治疗指南》等多部权威指南推荐，为肿瘤临床诊疗提供重要参考。海外方面，H药治疗SCLC也已获得美国FDA和欧盟EC的孤儿药资格认定，并在美国启动了一项H药对比一线标准治疗阿替利珠单抗的头对头桥接试验。
【参考文献】
[1] Rui-Mei, Feng, Yi-Nan, et al. Current cancer situation in China: good or bad news from the 2018 Global Cancer Statistics?[J]. Cancer communications, 2019.
[2] 中国结直肠癌诊疗规范（2020版）
[3] Robert P. Jonesa,b Norihiro Kokudoc Gunnar Folprechtd,et al. Colorectal Liver Metastases: A Critical Review of State of the Art [J]. Liver Cancer, 2017;6:66–71.
[4] Woo, SR et al. Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape. Cancer Res 72, 917-927.