在復宏漢霖這家創新藥公司的官網裏的後期產品管線圖中，散落着不少地球、徽章的小標識，它們分別代表着國際多中心臨床研究、美國橋接試驗、美國或歐盟上市申請。而曲妥珠單抗（漢曲優®）旁邊的對鈎則意味着，公司這款核心產品已經在中美歐等超過50個市場上獲批。
這些藥物先後進入臨床、申請上市、獲得批准，最終進入全球各地的醫院，經過醫生處方，用到各種膚色患者的身上。在復宏漢霖，掌握着每條管線在世界各地前進方向和進度的舵手叫李錦。
李錦是復宏漢霖全球藥政負責人，負責擬定藥政事務戰略，帶領註冊團隊在藥物臨床前、進入臨床試驗、申報上市的各個階段，與監管機構溝通，遞交符合當地要求的藥品資料，以確保產品在國內和國際市場的註冊申報。
如今，李錦大部分的工作時間不是在開會，就是在開會的路上。會議那頭連接起的是公司內部研發、生產、質量各個部門的同事，以及各個時區裏的外部合作夥伴、供應商和監管機構。在夜深人靜的晚上，收到來自另一個半球的受理書和回復函也是常事，每時每刻都可能是她的工作時間。
與研發人員相比，註冊人員努力的方向不是篩選出親和力更高的化合物、畫出兩條清晰獨立的生存期曲線、與難以捉摸的大自然和生命體交手，而是接過前者的接力棒，尋找政策利好中的機會、彌合製藥實際過程和各地監管要求之間的缺口，最終在科學和商業的雙重競賽中突圍，讓藥物儘快上市。
實際上，中國創新藥開始走向世界、接受歐美成熟監管體系考驗的時間還非常短。三年多的出海國際註冊經歷里，李錦也在不斷刷新觀念、積累經驗。
而這也是中國創新藥們在出海時的必經之路。
以下是李錦對界面新聞的自述：
從等風到吹風的人
我最早進入藥企做的其實是藥物研發。研發也需要寫資料，就自然而然接觸到下游的註冊環節，轉去做了註冊。
剛入行的時候，我根本沒想過有一天能帶藥物出海。最初，我在本土藥企，項目大多是仿製藥、改良新藥或者仿創藥，在註冊上沒什麼技術難度。到2006年，我加入跨國藥企默沙東，手上的項目也變成了支持進口藥在國內獲批。
外企中國區的註冊人員是全球總部和國內監管機構之間的橋樑。我們要向總部反饋國內的監管要求，獲得支持進口藥在國內獲批的證據資料，再遞交給國內監管機構。
我當時一度震驚於跨國藥企海量的資料庫。比如開發一個全新的化合物新藥，公司在臨床前就做了幾百個動物試驗，臨床階段也經常做幾十個I期研究，比較餐前、餐後各種模型，考察生殖毒性、致畸性方方面面。
我問總部要一個藥物的非臨床資料，對方光是給出的清單就有正反好幾頁，我就得在其中找到最針對當下申報適應證的那些資料。在研究的資金實力和成果積累上，國內的創新藥企到今天都難以望其項背。
但在當時，中國還不是跨國藥企們的核心市場，國內的監管要求也沒有和國際接軌。我們常常要一邊在總部面前「刷存在感」，極力說明中國龐大的患者群體和市場空間，以及國內一些監管要求的必要性和政策利好，讓總部能「帶中國區一起玩」；一邊得催促國內的藥審中心加快審批流程。
這和現在我在復宏漢霖去做全球註冊、佈局的理念完全不一樣。一個是等風吹過來，一個是我們努力把風吹出去。
十幾年下來，當化藥、生物藥、上市前上市後各種面向國內監管機構的註冊都做過之後，我的職業生涯進入了一個瓶頸期。所以三年多以前，得知復宏漢霖要招一個做國際註冊的團隊負責人時，我很感興趣，這相當於我的工作空間一下變大了。
波折首戰
2021年9月，我加入復宏漢霖時，公司就給我提了幾個要求，包括擴充註冊團隊，為出海做準備。
3個月後，我們的PD-1斯魯利單抗（漢斯狀®，簡稱H藥）一線治療小細胞肺癌的國際多中心III期試驗揭盲，這也是公司的第一款創新藥，數據非常驚艷，公司隨即決定去做海外遞交申請。
大家立刻開始緊鑼密鼓地準備監管溝通資料。但實際上我當時很焦慮，因為一來人員不夠、二來經驗沒有——當時我們註冊團隊才二十人不到，而且大家誰都沒做過出海。雖然各地的法規、要求都在那裏，但僅僅是看和聽別人說，沒有自己走過一遍，不可避免地會踩坑和有理解上的盲區。
2022年初，我們在美國招到了一位前美國食藥監局（FDA）審評員加入我們，大家一起一點一點從技術層面把控申報資料的要求。
但同在這個時候，FDA開始重新審視自己的審評尺度，對外傳遞了「審評收嚴」的信號。國內創新藥領域也發生了一件大事，一家國內生物藥公司與美方大公司合作的PD-1被FDA拒批，而這其實是第一款走到FDA投票桌上的國產PD-1。
當時我們聽了這兩家公司在FDA的現場答辯。其實同為申辦方，我覺得整個現場答辯很精彩，也很佩服他們。儘管大家都知道此前專家委員會的投票結果（否決）不太可能反轉，但他們還是在FDA面前據理力爭，從各個角度重申了自己的觀點。
同時我們也覺得，我們的H藥和這個案例的情況不太相同。後者當時只入組了中國患者。而H藥的III期臨床雖然沒有入組美國患者，但覆蓋了6個國家的近600例患者，做的也是隨機雙盲對照試驗。
所以3月我們按計劃向FDA遞交了Type C類會議的資料包。這個會議就是為了與FDA討論，能否以現有的數據遞交H藥的美國上市申請。
沒想到2個月後，我們也被潑了一盆涼水。
正式會議前兩天，我們先收到了FDA的初步回復。結果回復文件上赫然顯示着各種「No」（不同意以此作為申請資料）。加上當時美國已經批了兩款治療小細胞肺癌的PD-L1藥物，FDA還要求在美國患者中做頭對頭的非劣效性研究。
這讓我們非常不服氣，因為這意味着我們還要在美國入組大概2000例患者，從資金、時間上說根本做不到，而且也不合理。我們已經做了國際多中心的關鍵性全球臨床研究，為什麼還要做頭對頭的非劣？
結果Type C會議的正式溝通也不順利。和我們線上開會的評審員始終都掛着一副不耐煩的神情。我們詳細展示完現在的設計和理由之後，她絲毫沒有鬆口，堅持不能以現有的數據申報。
結果，這場沒什麼討論空間的會議不到一個小時就草草結束了。H藥美國申報進度也不得不停下來，先去補充美國患者數據。
其實換個角度我也理解FDA的考量。就像從前在跨國藥企，我們常常要向全球總部去解釋，為什麼明明已經在國外上市的產品，來中國還要再做臨床試驗。各國監管機構肯定更傾向於看到基於本國患者群體、本地醫療實踐的獲益證據，而不是去冒險接受一個完全來自其他國家患者數據的新藥。
加上當時國內創新藥公司出海熱情高漲，而且過分樂觀，覺得只要拿到積極有效的數據就可以去美國申報。很多隻基於中國患者的數據和新藥一下子大量涌到FDA門口，也讓FDA更加謹慎。
好在事情沒有完全陷入僵局。當我們提出做頭對頭非劣研究不合理時，評審員倒是留下餘地，說「你可以提新的建議（我們再來討論）」。
直到4個月後的第二次會議中，這位審評員看到我們的新設計後態度才明顯好轉。最後我們和FDA達成了共識方案。新方案不但大大提高了可實現性，也控制了我們的開發成本，試驗的觀察時間也相對更短了，這確保我們能更早地拿到結果。
其實和FDA溝通過很多次、經歷了許多評審員之後，我們也感覺到，FDA絕大多數時候都是從科學的角度來討論問題，和藥企之間基本上都有來有往，不會一邊倒地、從頭到尾否定藥企。
他們通常在一定的原則下，會同意一個方案，但指出其中某幾點要修改；或者不同意一個方案，但告訴我們如果做成什麼樣、做到什麼程度就可以。所以即使收到FDA的負面回應，我們也願意再和他們開會討論。這對藥企來說可以少走很多彎路，我也和同行開玩笑說，「某種程度上我們都把FDA的人當成了諮詢員。」
贏下兩百分之一的概率
有些時候，藥物註冊和研發也有相似之處——不到最後一刻都不知道會有什麼變數，也不知道會突破什麼經驗內的「不可能」。
H藥在美國申報遇到波折時，歐洲的申報在如期進行。2022年12月，H藥拿到了歐洲孤兒藥資格；2023年3月，上市申請獲歐洲藥品管理局（EMA）受理。
今年9月20號，EMA人用藥品委員會（CHMP）發佈了H藥一線小細胞肺癌適應證獲得上市許可的積極意見。我當時想，按程序，67天之後我們就可以拿到H藥在歐洲獲批的結果，這個適應證在歐洲的申報項目就順利做完了。
就在第二天，我們卻收到EMA孤兒藥委員會（COMP）的郵件通知。CHMP和COMP的審評獨立且同步進行。後者認為還需要就H藥的申報數據開會回應幾個問題。
但會上，COMP專家成員的投票沒能支持H藥維持孤兒藥資格。這不止意味着我們不能靠這個認定免去幾千萬元的新藥申請費用，我們在歐洲的商業化合作夥伴也將失去獨家定價權和10年的數據保護期。
當時我們幾位註冊方面的負責人和BD負責人恰好一起在米蘭開會，合作夥伴在英國。而COMP委員會給我們決定是否申訴的時間期限是會議結束的24小時內。
我一開始非常搖擺。因為如果申訴，H藥在歐洲的獲批進程要推遲兩三個月。而且要是再失敗，我們遞交的所有數據和證據都會公開，EMA官網上會赫然寫着「H藥申請孤兒藥資格申訴失敗」。這會讓H藥留下負面印象，也會影響到後面的商業化推廣。
但同時，這次評審專家的正反票數其實沒差多少，COMP的項目協調員也給出了一些專家的反饋意見。這讓我們意識到，因為缺乏經驗，我們沒抓住會上應該展示的要點。而且針對專家的反饋意見，我們應該還能提供更多證據來證明H藥。
那一整天，我們幾個人一直都在米蘭一間臨時預定的公寓裏，支着四台電腦分頭和國內同事、合作夥伴同步會議信息、分析研發過程，又找COMP了解申訴具體的流程和風險。
從早到晚，我耳朵里不是和各方開會的討論聲，就是啪啪敲鍵盤寫郵件的聲音。說到後來，大家真的有一種腎上腺素飆升的感覺，因為越說思路越清晰，越能說服自己，越覺得不該放棄。
到晚上，我們內部先做出了申訴的決定。第二天上午離截止時間只剩一個小時，大家一邊掐着表聯繫COMP的項目主管，一邊等合作夥伴的意見，一邊還在寫材料。我們當時準備了兩份回覆信，一份申訴，一份撤回申請。直到最後經過和合作方的協商和確認，大家一致同意遞交申訴。
後面我們還聘請了一位專門在歐洲做孤兒藥申請的英國專家。他一開始給我們寫了洋洋灑灑的長篇郵件，分析這個項目申訴成功的可能性不大。但我們已經沒有退路了，而且也不甘心。因為我們從頭到尾都一直自己開展和推進了H藥的研究，知道這裏面所有的經過和波折，也知道信心明確的來處。
好在最終，我們扳回了這一城。
當COMP項目主管通知我們申訴成功那一刻，我自己都覺得難以置信，而且瞬間覺得所有付出都值得！在這之前，那位英國專家說他前前後後參與過200多個申訴，沒有一家成功。
實際上，三年前到復宏漢霖做出海國際註冊時，我沒有想到有這麼多事情能做。
我們每次和海外監管機構溝通之前，都會先綵排和模擬。最初大家都怯場、不敢發言。有時候串完場，被點名介紹的部門同事話頭卡主，氣氛緊張的會議室里一片死寂。我不得不去請BD負責人、CEO親自上場來完成面向監管的展示。
到現在，復宏漢霖所有進入和即將進入III期臨床的產品都在走國際化路線，大家也越來越熟悉新藥出海的各個環節。當然總會有新的問題和挑戰，但出海的車輪開始轉起來了，總會越走越遠、越跑越快。
來源：界面新聞