近日，復宏漢霖針對創新型抗HER2單抗HLX22作用機制的研究結果刊登於醫學領域知名期刊Journal of Translational Medicine。該研究分析和驗證了HLX22相關的結構基礎和作用機制，揭示了其聯合曲妥珠單抗在一線治療HER2陽性胃/胃食管交界部癌患者中的治療潛力，有望為更廣泛的患者群體帶來獲益。
曲妥珠單抗作為首個靶向HER2的抗腫瘤藥物，已廣泛應用於HER2陽性乳腺癌和胃癌的臨床實踐，重塑了這些領域的治療格局。曲妥珠單抗與帕妥珠單抗及化療的聯用，也被證明存在協同機制，成為HER2 陽性轉移性乳腺癌的一線標準療法。然而，該雙靶向療法卻在HER2陽性轉移性胃癌患者中取得了陰性結果，提示HER2 陽性晚期乳腺癌及胃癌間存在生物學差異。目前，全球範圍內尚未有治療HER2陽性胃癌的雙靶向療法獲批上市。
HLX22為復宏漢霖自AbClon, Inc.許可引進、並後續自主研發的靶向HER2的創新型單克隆抗體。與曲妥珠單抗類似，HLX22可結合在HER2的亞結構域IV，但結合表位與曲妥珠單抗不重疊，不產生競爭性結合。因此，HLX22和曲妥珠單抗聯合使用時，兩款藥物能夠同時與HER2結合，從而產生更強的HER2受體阻斷效果。體內及體外研究表明，HLX22與曲妥珠單抗（HLX02）聯用在人胃癌細胞株及多種胃癌CDX/PDX 模型中都展現出強大的抗腫瘤活性，能夠協同增效促進腫瘤細胞的凋亡。
表皮生長因子受體（EGFR）家族在腫瘤發生、轉移及化療耐藥性等信號傳導中發揮重要作用[1]。人表皮生長因子受體2（HER2）是EGFR家族成員之一，該家族還包括EGFR（HER1）、HER3及HER4。與配體結合時，EGFR家族蛋白能夠通過同源二聚化或異源二聚化，形成不同的受體複合物，進而引起胞內結構域上的蛋白磷酸化，激活細胞內信號級聯通路，最終影響細胞生長、增殖、遷移和存活的各類生命過程[2, 3]。研究結果顯示，當HLX22和曲妥珠單抗（HLX02）共同作用於HER2的亞結構域IV時，可以同時促進 HER2/HER2 同源二聚體和 HER2/EGFR 異源二聚體的內吞作用，將HER2的內吞提高40-80%。相較而言，帕妥珠單抗會抑制HER2的異源二聚化，因此曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的聯用僅能促進HER2/HER2同源二聚體的內吞，而無法促進HER2/EGFR異源二聚體的內吞。這或許也是導致曲妥珠單抗與帕妥珠單抗這一雙靶向療法未能在HER2陽性胃癌臨床研究中取得療效的原因。
HLX22的 I 期臨床研究也表明，HLX22 在晚期HER2陽性胃癌患者中具有良好的耐受性和藥代動力學特性，未出現劑量限制性毒性[4]，該研究結果已發表於期刊Investigational New Drugs。目前，HLX22聯合漢曲優®（曲妥珠單抗，美國商品名：HERCESSI™，歐洲商品名：Zercepac®）及化療一線治療HER2陽性局部晚期/轉移性胃癌的 II 期臨床試驗（HLX22-GC-201）正在開展中，其研究數據發布於2024年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）、Cell Press細胞出版社旗下的綜合性醫學旗艦期刊MED及2024年歐洲腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ESMO GI）。研究結果顯示，在HLX02（曲妥珠單抗）聯用化療的基礎上加入HLX22可明顯改善HER2陽性G/GEJ癌患者一線治療的效果，且安全性可控。此外，公司就HLX22開展的國際多中心 III 期新藥臨床試驗（IND）申請也相繼獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）和美國食品藥品監督管理局（FDA）許可。
未來，期待HLX22與曲妥珠單抗的雙靶向療法能夠在臨床研究中進一步驗證其優異的療效及安全性，改變HER2陽性胃癌的治療模式。復宏漢霖也將持續加碼創新，以患者為中心，以臨床需求為先導，繼續高效地為全球患者提供更多可負擔、療效更好的治療方案。
【參考文獻】
[1]. Hudis CA. Trastuzumab--mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med. 2007;357(1):39-51.
[2]. trastuzumab: the rationale way to synergy. An Acad Bras Cienc. 2016;88 Suppl 1:565-77.
[3]. Fabi A, Mottolese M, Segatto O. Therapeutic targeting of ERBB2 in breast cancer: understanding resistance in the laboratory and combating it in the clinic. J Mol Med (Berl). 2014;92(7):681-95.
[4]. Zhu X, Ding Y, Wang Q, Yang G, Zhou L, Wang Q. HLX22, an anti-HER-2 monoclonal antibody, in patients with advanced solid tumors overexpressing human epidermal growth factor receptor 2: an open-label, dose-escalation, phase 1 trial. Invest New Drugs. 2023.
關於Journal of Translational Medicine
Journal of Translational Medicine是Springer Nature旗下開放獲取的醫學期刊，旨在發表來自人體實驗信息的研究成果，以促進基礎科學與臨床科學之間的交流與轉化。該期刊涵蓋轉化醫學的所有領域，並設置多個專欄。