2022年12月14日，复宏汉霖（2696.HK）宣布，公司自主开发的HLX60（创新型抗GARP单抗）联合公司自主开发的PD-1抑制剂H药 汉斯状^®（斯鲁利单抗）的I期临床研究（NCT05483530）已于澳大利亚完成在晚期或转移性实体瘤患者中的首例受试者给药。HLX60是中国首个获批临床的靶向GARP的单抗产品，近期亦于中国完成I期研究首例受试者给药。

         近年来，免疫检查点疗法为肿瘤治疗提供了新的途径。目前研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂包括CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4）、PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）及其配体PD-L1（程序性细胞死亡配体1）的抑制剂等。PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤免疫中具有重要作用，PD-1和PD-L1抑制剂目前已被批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤等。尽管如此，研究发现只有30-40%的患者可从免疫检查点疗法治疗中受益，且仍将面临肿瘤复发或进展的可能，此外，一些特定癌种亦对免疫检查点疗法缺少响应^[1-2]。基于未满足的巨大临床需求，更多新的疗法亟需被开发。

         转化生长因子-β（TGF-β）是一种多效细胞因子，在多种组织中均有表达，有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三个主要亚型，其中TGF-β1在细胞增殖、发育、凋亡、纤维化、血管生成、伤口愈合、癌症免疫等生物学过程的许多方面都发挥着重要作用^[3-5]。糖蛋白 A 重复优势蛋白（glycoprotein-A repetitions predominant，GARP）是潜伏转化生长因子β1（LTGF-β1）的对接受体，其主要在活化的调节性T细胞（Tregs）和血小板上表达^[6]，在肿瘤微环境（TME）中富集并激活TGF-β1，从而抑制抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤细胞生长、增殖和侵袭^[7-8]。

         HLX60为复宏汉霖自主研发的靶向GARP的创新型单抗，其可通过特异性结合GARP，阻断GARP介导的TGF-β1的释放，逆转TME中的免疫抑制效应，提高抗肿瘤免疫应答。此外，HLX60可以通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）清除GARP阳性肿瘤细胞和Tregs等免疫抑制性细胞，从而增强抗肿瘤作用。临床前研究结果显示，HLX60与汉斯状^®联用的抗肿瘤效果明显优于汉斯状^®或HLX60单药治疗效果，具有良好的耐受性和安全性，充分体现出双免疫疗法的协同抗肿瘤效应。

         复宏汉霖从临床需求出发，目前在PD-1/L1、CTLA-4、LAG-3等免疫检查点全面布局，为免疫联合治疗的探索创造更多可能。同时，公司充分运用自有管线覆盖肿瘤特异性靶点、抗血管生成靶点和肿瘤免疫靶点等多个类别的特点，助力H药与自有单抗产品、化疗等治疗手段开展联合治疗，已广泛覆盖肺癌、食管癌、头颈鳞癌和胃癌等适应症，有助于充分挖掘免疫疗法的治疗潜力，为全球患者带去高品质、可负担的创新治疗方案。

关于NCT05483530

本研究为一项评估HLX60联合斯鲁利单抗在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性及初步疗效的I期临床研究。研究将采用加速滴定设计（ATD）联合“3+3”设计。合格的受试者将在第一周期接受静脉输注不同剂量HLX60单药（每三周一次：0.5、2、5、15和25 mg/kg）的治疗，并从第二周期开始联合斯鲁利单抗（每三周一次：300 mg）。本研究的主要终点为HLX60首次给药后3周内的剂量限制毒性（DLT）、其最大耐受剂量（MTD）及HLX60联合斯鲁利单抗的II期推荐剂量（RP2D）。次要终点包含安全性、药代动力学参数、药效学特征、免疫原性及疗效。

参考文献

[1] Kanjanapan Y, Day D, Wang L et al. Hyperprogressive disease in early-phase immunotherapy trials: Clinical predictors and association with immune-related toxicities. Cancer 2019; 125: 1341-1349.

[2] Chowdhury PS, Chamoto K, and Honjo T. Combination therapy strategies for improving PD-1 blockade efficacy: a new era in cancer immunotherapy. J Intern Med 283, 2017, 110-120.

[3] Gordon KJ, Blobe GC. Role of transforming growth factor-beta superfamily signaling pathways in human disease. Biochim Biophys Acta. 2008;1782(4):197–228.

[4] Kulkarni AB, Karlsson S. Transforming growth factor-beta 1 knockout mice. A mutation in one cytokine gene causes a dramatic inflammatory disease. Am J Pathol. 1993;143(1):3–9.

[5] Li MO, Wan YY, etc. Transforming growth factorbeta regulation of immune responses. Annu Rev Immunol. 2006; 24:99–146.

[6] Roubin R, Pizette S, Ollendorff V, Planche J, Birnbaum D and Delapeyriere O. Structure and developmental expression of mouse Garp, a gene encoding a new leucine rich repeat-containing protein. The International journal of developmental biology. 1996; 40(3):545-555.

[7] Edwards JP, Thornton AM, Shevach EM. Release of active TGF-beta1 from the latent TGF-beta1/GARP complex on T regulatory cells is mediated by integrin beta8. J Immunol. 2014;193(6):2843–9.

[8] Stockis J, Lienart S, etc. Blocking immunosuppression by human Tregs in vivo with antibodies targeting integrin alphaVbeta8. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017; https://doi.org/10.1073/pnas.1710680114.