火星登陆

是一种敢于争先、勇于探索的精神

也是复宏汉霖深化创新的执着追求

         “火星登陆计划” 是由复宏汉霖发起的创新招贤榜，旨在集结并携手一群优秀的科学家，以解决未满足的临床需求为目标，直击新药研发、临床诊疗、生物医学研究领域最具潜力和突破可能性的焦点，汇聚产学研角度的智慧，共同破解生物医药领域挑战，探讨并落地最优秀的Idea。

六大招募方向之 

“新型分子探针和分子诊断技术”

         肿瘤具有复杂性、异质性和多样性的特点，这些特点大大增加了肿瘤诊断和治疗的难度，要提高恶性肿瘤的诊治水平，精准的分子诊断是关键，而分子探针是分子诊断的基石，因而研发新型分子探针和分子诊断技术对指导疾病的诊断和治疗具有重要意义，在开展疾病靶点筛查、早期诊断、靶向治疗等研究时，需要持续创新的分子探针和分子诊断技术，不断提高灵敏度、特异度、操作便捷性。

         分子探针与诊断和治疗相结合的研究日益增多，它不仅可以对肿瘤进行早期诊断和分期，还可以针对肿瘤特定的靶点提供个性化的治疗，为肿瘤的诊断和治疗提供新的策略。

         探针可以是克隆或聚合酶链反应扩增的DNA分子，也可以是人工合成的寡聚核苷酸或经体外转录的RNA分子。另外，单克隆抗体、多肽、小分子、纳米粒子等构成的PET放射性药物也具有十分广阔的研究前景。

核酸适体（Aptamer）

         通过活细胞筛选特异性识别和检测肿瘤细胞标志物的新型核酸适体探针技术， 是从人工合成的 DNA/RNA 文库中筛选得到的能够高亲和性结合靶标分子的单链寡核苷酸，它通过折叠形成特定空间结构与靶分子构象匹配，从而特异性地识别靶分子。与抗体相比，核酸适体具有相似的分子识别功能，且具有如下优势：在体外筛选时靶标范围更广（离子、分子、毒素、病毒、细菌、细胞、组织等）、分子量小、低免疫原性、易化学合成与标记、稳定性好等。利用核酸适体构建新型分子探针，在分子水平上了解肿瘤发生发展过程中蛋白、核酸、代谢小分子等的异常变化和机理，为实现早期诊断、预后判断和药物疗效评估，在分子水平上精准治疗疾病和指导康复提出了新思路。

         研究发现，维生素D3失活酶CYP24A1（细胞色素 P450 家族 24 亚家族，以下简称 CYP24）的过度表达可导致慢性肾病、骨质疏松症和多种癌症。因此，CYP24抑制被认为是一种潜在的治疗方法。科学家利用基于竞争的适体选择策略，将CYP24作为阳性靶蛋白，将CYP27B1（催化活性维生素D3产生的酶）作为反靶蛋白，鉴定了一种新型的基于70-nt DNA适体的CYP24抑制剂Apt-7，其与 CYP24的结合亲和力比类似的竞争对手CYP27B1高8倍。Apt-7能够选择性地抑制CYP24，而对CYP27B1几乎没有抑制作用。此外，Apt-7 通过内吞作用在过表达CYP24的A549肺腺癌细胞中显示细胞内化，并在癌细胞中诱导内源性CYP24 抑制的抗增殖活性。这个研究中鉴定的新型适体为生成用于识别和抑制CYP24、进而用于生物医学研究的新探针提供了机会，并有助于癌症的诊断和治疗 ^[1]。

Internalization of aptamers into A549 cells is indispensable for CYP24 inhibition and enhancing 1,25-D3-mediated cell growth inhibition ^[1]

响应型小分子探针

         由于肿瘤组织超负荷的能量代谢造就了肿瘤微环境异于正常组织的特征因素（如弱酸性、氧浓度低、氧化还原失衡、酶浓度改变等），这些特征为响应型肿瘤探针的设计提供了机遇。以肿瘤微环境特征因素(微酸、酶、氧化-还原物质、乏氧和信号分子等)和外源场(光、射线和超声等)等为刺激体，可以设计刺激响应型肿瘤探针，研究结果表明这些探针不仅提高了肿瘤的诊疗效果，还显著降低了对机体的毒副作用，有望实现肿瘤的精准诊治。如何进一步提高探针对肿瘤的靶向性和特异性，同时最大程度地减少其使用剂量，降低探针自身对机体引起的毒副作用，是当前研究的重点和难点 ^[2]。

Internal stimulus-responsive probe design scheme ^[2]

合成生物标志物可能成为未来的早期癌症检测方法

         基于生物工程的传感器（如分子探针或基因编码载体）利用了早期肿瘤或其前体的失调特征，产生一个放大的信号，这些外源性传感器利用肿瘤依赖性激活机制（如酶放大）来驱动合成生物标志物的产生和放大。癌症也可以通过成像系统进行检测，这些系统可能具有合成生物标志物方法的基本特征，主要有以下几种：

蛋白酶激活的合成生物标志物：蛋白酶激活的合成生物标志物包括结合到惰性载体表面的肽底物，该载体在被肿瘤蛋白酶酶切后释放报告物到血液或尿液中进行检测。

小分子探针：肿瘤特异性抗原、细胞表面标记物和代谢途径可作为小分子的靶点，一些研究重点放在工程化分子探针，以生成用于癌症检测的合成生物标志物。

基因编码的合成生物标志物：有三大类用于产生合成生物标志物的基因编码系统，包括基于载体的系统、基于哺乳动物细胞的系统和基于细菌细胞的系统，使用工程组件或细胞来放大合成生物标志物的释放，其主要优点是能够将合成生物标志物的产生转录到特定表型的细胞，从而潜在地减少健康组织中由背景产生引起的假阳性数量 ^[3]。

分子诊断面临的挑战

         在癌症发展早期进行诊断有助于后续的干预和治疗，虽然目前已有多种技术应用于早期诊断，但仍有很多挑战有待解决，早期癌症检测对于持续脱落的生物标志物（如蛋白质）并非普遍呈阳性，即使对于相同肿瘤类型的细胞，分泌率也可能变化多达四个数量级。由死亡细胞释放的生物标志物只会脱落一次，它们的检测与健康组织的背景脱落很容易混淆。例如，细胞游离DNA（cfDNA）是从全身非癌细胞中释放出来的，这使得恶性细胞与正常细胞的体细胞突变比例或变异等位基因频率（VAF）在低肿瘤负荷下越来越难以检测，同时，生物标志物被大量血液稀释，导致在循环中被降解或清除 ^[3]。

Challenges associated with detecting early-stage tumors ^[3]

结语

        对于癌症的早期诊断与治疗，还需要深入的研究与探索，合成生物标志物具有很大的发展前景，但对癌症发病机制还需进行深入的研究，特别是早期病变的生物学以及前体病变何时和如何转化为恶性肿瘤的研究。此外，还需要明确，哪些早期肿瘤或癌前病变适用于生物传感器的工程化方法，哪些人群将可以从早期检测中受益最大，患者合理的检测频次，是否可以用同样的探针做癌症复发的检测，以及如何克服患者和肿瘤的异质性以达到诊断的准确性。

        随着临床上肿瘤耐药性和异质性等问题的出现，个性化治疗已成为将来临床疾病诊疗的一个必然趋势，相应地对探针的设计与构筑也逐渐提出了更高的要求。目前虽然有大量关于新型分子探针的报道，很多仍然处于实验室研究阶段，需要进一步加大深入的研究，并推动分子探针的转化研究，早日应用于患者的临床诊疗。

参考文献

[1]  Mahu Biyani, et. al. Novel DNA Aptamer for CYP24A1 Inhibition with Enhanced Antiproliferative Activity in Cancer Cells, ACS Appl Mater Interfaces, 2022 Apr 27;14(16):18064-18078

[2]  叶舒岳等，智能响应型小分子探针在肿瘤诊疗方面的研究进展

[3]  Gabriel A Kwong, et.al. Synthetic biomarkers: a twenty-first century path to early cancer detection, Nat Rev Cancer, 2021 Oct;21(10):655-668

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