变革研发，成功收获首款创新药。

复宏汉霖实现首款创新药上市，研发创新体系也经历了深刻变革。

近日，国家药监局官网发布批件，复宏汉霖斯鲁利单抗（H药）获批上市，商品名为汉斯状，用于经既往标准治疗失败的、不可切除或转移性微卫星高度不稳定（Microsatellite Instability-High，MSI-H）的成人晚期实体瘤。这是第 7 款获批上市的国产 PD-1 单抗，也是复宏汉霖首款获批上市的创新药。

重磅创新药上市背后，在真正决定一家Biopharma成长“天花板”的研发创新能力上，复宏汉霖大刀阔斧进行了一系列改革和创新。

H药出世，开拓蓝海

作为第13款国内获批上市的PD-1/PD-L1单抗，H药的横空出世似乎面临相当大的竞争，尤其当下对于PD-1/PD-L1竞争已成红海的讨论不绝于耳，但朱俊认为，复宏汉霖斯鲁利单抗（H药）充分聚焦差异化，给患者带了真实获益，因此成功获批上市，未来也具备相当大的市场机会。

“在中国，我们是第13个上市的PD-1/PD-L1单抗，从‘13’这个数字看，貌似竞争确实非常厉害。但从我们选择的适应症和临床数据，以及做的大量市场调研包括专家访谈得到的反馈，我们还是有很大信心。”朱俊说。

MSI-H实体瘤在国内属于蓝海市场，有相当大的开发潜力。“微卫星 (Microsatellite)” 是基因中的一类短串联重复DNA序列，在DNA复制时插入或缺失引起微卫星序列长度的改变，被称为微卫星不稳定（Microsatellite Instability, MSI）。

大量研究表明，MSI与肿瘤的发生密切相关，在临床实践中，MSI已成为部分实体瘤预后和制定辅助治疗方案的重要生物标志物。在MSI的分类中，2种或2种以上位点改变被称为微卫星高度不稳定(MSI-H)，常见于子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌等癌症，此类患者通常对于免疫检查点抑制剂有较高的应答率，PD-1/PD-L1作为重要的免疫抑制分子对于MSI-H特征型实体瘤患者具有较好的治疗效果。

“H药此次成功上市用于治疗MSI-H实体瘤，这个领域几乎尚未被开发,据统计中国大概每年新发MSI-H肿瘤患者约30万，其中部分患者缺乏有效治疗，并且，目前我国鲜有针对MSI-H晚期实体瘤获批的PD-1抑制剂，是市场蓝海。” 

除此之外，2021年9月16日，复宏汉霖斯鲁利单抗（H药）联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的上市注册申请，也已经获得国家药监局受理。

而在高度竞争的非小细胞肺癌之外，更具蓝海市场潜力的小细胞肺癌上，复宏汉霖的斯鲁利单抗（H药）也实现了国际化的突破。

2021年12月7日，复宏汉霖宣布，斯鲁利单抗（H药）联合化疗在既往未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一项随机、双盲、国际多中心Ⅲ期临床研究（NCT04063163）第一次期中分析达到总生存期（OS）的主要研究终点。当前全球暂无抗PD-1单抗获批用于ES-SCLC的治疗。

“就总生存期来看，斯鲁利单抗（H药）治疗小细胞肺癌的2年生存率为43.2%，而单纯使用化疗的生存率为5%-6%；已上市的PD-L1产品公布的数据为22%左右。” 朱俊介绍的数据充分说明了斯鲁利单抗（H药）的优势。

除此之外，复宏汉霖的斯鲁利单抗（H药）在非鳞状非小细胞肺癌也有探索，实现了肺癌一线免疫治疗全覆盖。

朱俊特别提到，PD-1有些个临床试验的开展特别有创新性，对于临床来说也特别有意义，例如斯鲁利单抗（H药）联合化疗用于胃癌新辅助/辅助，每年新发病例数达到十几万人，但由于临床试验需要横跨内外不同科室，挑战很大，在做的公司并不多。

在PD-1之外，复宏汉霖仍然在发掘生物类似药创新应用、联用及国际化上的机会。“生物类似药方面，我们继续在做工作。HLX04-O是在公司已上市贝伐珠单抗汉贝泰®的基础上进行处方、规格和生产工艺优化，开发出的创新药眼科制剂产品，用于湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD) 国际多中心3期临床研究拟于近期启动，汉贝泰®也在和斯鲁利单抗（H药）联用治疗转移性结直肠癌。除此之外，我们在原来的基础上，还在加速国际化，尤其希望将我们的生物类似药打入美国市场，我们的汉曲优等产品有很高的技术竞争壁垒，如果能够成功打入美国市场，无疑能成为我们业绩增长更强劲的引擎。”朱俊说道。

回归“患者未满足的临床需求”

复宏汉霖首个创新药H药的成功上市，是复宏汉霖创新转型，向Biopharma进化的成果。

“早些时候，复宏汉霖在研发上基本上是‘All-In’的策略，即各种品种不同适应症都在广泛做。” 朱俊说，“随着管线的逐渐完善，创新必须要回归‘患者未满足的临床需求’这个根本也愈发清晰，项目跟进要目标明确，要以终为始，在立项或早期就分析清楚3-5年后推到III期时的创新空间，不能等项目做到风险暴露了，才去后悔。”

“这一年多以来，我们停掉了至少7个项目，不是说这些项目不好，而是提早释放风险。停掉项目当然很痛，但如果这些项目不能提前预估未来可参照的标准治疗（standard of care），不能等到项目推到III期才意识到无法证明能给患者带来新的获益，需要在早期就前置风险，聚焦真正能在未来带来改变的项目，提高研发效率。”朱俊补充说。

2021年12月20日，CDE发布《创新药临床药理学研究技术指导原则》，对创新药的研发提出进一步的要求，为提高创新药研发标准埋下了伏笔。

而复宏汉霖过去1年多在研发上的改革和创新，就是意在理性决策让研发回归到患者需求本质，找到真正有价值的机会。

“生物制药行业其实是一个有着高风险、高失败率的行业，做一个创新药需要长期的时间，大量的资金投入，必须要思考清楚项目的创新点和真正的患者获益，才能把项目推到了临床III期。”朱俊说。

“当下无论是激烈同质化竞争还是政策风向转变，创新药的上市监管更加谨慎，未来的研发失败率会向欧美成熟市场靠近，这在提示我们必须提高研发效率，聚焦真正未被满足的临床需求。”朱俊补充说。

提升效率，跟上全球速度

明确了目标，复宏汉霖落地了一系列实践提升研发创新效率，重新搭建了以研发创新为目标的人才梯队，并着手建立新的创新技术平台，不止跟随更是引领全球研发创新的潮流。

首先，复宏汉霖逐渐减少依赖外包推进临床开发，进一步组建和完善自有团队。“依靠外包形式，不仅费用高昂，而且沟通和执行效率相对较低，一个简单的信息可能需要四五层的人汇报，所以我们选择大部分事情都是自建团队执行或主导，只有全球多中心临床试验的海外临床监察（Clinical Monitoring）找当地的专业公司做，他们比大公司更灵活高效。”朱俊说。

这种模式的变化，在研发效率和费用上都给复宏汉霖带来了优化。“这种模式转变给复宏带来了很大获益，比如我们PD-1单抗用于广泛期小细胞肺癌全球多中心Ⅲ期临床试验患者入组，比预期提早5个月结束，仅用了两周时间就出具中期分析数据，光这么一个研究我们就节省了半年的时间，费用也只有外包时的三分之一。”朱俊补充说。

改进临床开发模式之外，复宏汉霖还优化了研发团队建设。具体而言，朱俊讲到，在早期研发上，过去1年多复宏汉霖扩充了生物学团队，为后续创新提供空间，同时搭建起了转化医学团队，为创新药找到优势人群助力。

海外早期研发团队上，在临床药理、早期研发领域拥有逾20年专业及管理经验Jean-Michel Gries博士于2021年10月12日加入复宏汉霖担任美国汉霖总裁，复宏汉霖美国团队也在向创新药方向进一步发展。秉持“内外兼修”的研发策略，复宏汉霖已经在美国建立了团队，为复宏汉霖寻找优质的早期项目，并为搜寻海外合作机会提供助益。

在新的目标、策略和人才梯队支持下，复宏汉霖在早期研发创新上有了更多探索。朱俊说到，复宏汉霖对于first-in-class和first-in-concept创新药的探索是长期和渐进的过程，复宏汉霖管线内已经有两个双抗进入到I期临床，在first-in-concept，复宏汉霖提出了做AXC平台（Antibody Conjugate平台），已经有5个抗体偶联物项目在临床前研究阶段，预计到年底会有1-2个项目进入申报IND阶段。