2021年《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范（2021年版）》（以下简称CACA-CBCS指南）于10月22日正式发布，该指南由中国抗癌协会与复旦大学附属肿瘤医院联手打造，一经问世就受到了学界广泛的关注和讨论。相较于2019版指南，新版指南更新收录了过往两年乳腺癌领域诊疗的最新进展。值得一提的是，在HER2阳性乳腺癌治疗方面，指南新增了生物类似药的定义，并且指出曲妥单抗生物类似药可按照国内获批的说明书上适应症使用1，指南紧随国际指南和规范，并与中国的实际相结合。自2019年我国获批第一个生物类似药以来，截止目前，我国已获批了13个生物类似药，且在研发管线数量上领跑全球，尽管起步较慢，但并不影响生物类似药在我国的快速发展，随着国内更多高质量的生物类似药产品上市及其相关评价原则、指南教育的逐步推进，生物类似药在我国已经不再是新生事物的代名词，即使在基层医院许多临床、药学专家也都已耳熟能详。此次曲妥珠单抗生物类似药纳入CACA-CBCS指南，明确了其使用规范，也进一步肯定了其有效性和安全性。
其实，从全球来看，NCCN指南（2019.V3）在2019年就已将曲妥珠单抗生物类似药写入指南，指出曲妥珠单抗生物类似药是原研药的合理替代，包括曲妥珠单抗联合化疗或联合帕妥珠单抗及化疗的所有方案2。同样欧洲ESO/ESMO晚期乳腺癌国际共识指南（ABC 5）3等国际指南也都纳入了对曲妥珠单抗生物类似药的推荐。我国的CACA-CBCS指南对于曲妥珠单抗生物类似药的推荐基本与国外保持一致，对生物类似药适应症外推、安全性等临床应用问题做了纲领性指导和推荐。
今天，我们邀请到了复旦大学附属肿瘤医院余科达教授，针对曲妥珠单抗生物类似药的临床应用，结合CACA-CBCS指南，进行权威解读。
余科达主任医师，教授，博导
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科 行政副主任
国家优秀青年基金获得者
中国抗癌协会乳腺癌专委会 常委/秘书长
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组 秘书
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会 委员
中国抗癌协会青年理事会 理事
上海市抗癌协会青年理事会 副理事长
上海市抗癌协会乳腺癌专委会 副主委/青委主委
上海医学会肿瘤靶分子分会 副主委
获明治生命科学奖；上海市银蛇奖、优秀学术带头人、优青人才、曙光人才、启明星人才；复旦大学校长奖、五四青年奖章、卓识人才、卓学人才；以通讯/第一作者发表学术论文于JAMA Oncol、J Clin Oncol、JNCI、Nat Commun、Sci Adv、Cancer Res、Nat Rev Cancer等国际权威期刊
生物类似药最受关注的问题：生物类似药与原研药疗效都等同、安全性都相似吗？
是的，参照的原研药与生物类似药本质上是一样的。我可以理解药学及临床专家这种担忧或困惑，因为生物类似药批准时的安全数据和有效性数据不如原研药或其他获批的新药那样覆盖广泛。生物类似药在欧洲已经使用了十多年，而且欧洲批准的生物类似药比美国批准的要多的多。据我所知，这些生物类似药没有一个因特殊或令人担忧的毒性导致被撤回或黑框警告。目前随着单抗技术的日趋完善，我们有超过60种以上的分析方法比较生物类似药与原研药，以证明二者是否具有高度的相似性。并且，EMA和FDA对于大分子单抗的放行审查的要求仍非常严格，因为这些单克隆抗体是更复杂的分子，它们的安全性和免疫原性更受到关注。在我国，根据NMPA发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则》4，生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。生物类似药的获批上市经过了完整的相似性评价，证实与原研药无临床意义的差别。生物类似药临床应用中，首要关注的仍是其有效性和安全性。CACA-CBCS指南中新增了生物类似药的定义，与指导原则定义一致，同时，指南明确表示“单抗类药物曲妥珠单抗及其生物类似物、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗等的总体安全性良好1”，这对实际临床应用和治疗具有非常重大的意义。
生物类似药经严格法规审批上市，为什么临床肿瘤学家对其适应症外推还有疑虑？
根据国家药品监督管理局审批中心（CDE）发布的《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》5，“适应症外推”是指在候选药与参照药整体相似的基础上，当直接比对临床试验证明候选药在至少一个适应症上与参照药临床相似的， 则可能通过拟外推适应症相关研究数据和信息的科学论证，以支持其用于参照药中国获批的其他未经直接研究的适应症。
《指导原则》明确给出了三个适应症外推的基本条件5：1）已使用了敏感的临床试验模型，能够检测参照药与候选药的差异；2）临床相关的作用机制和/或相关受体相同；3）经对生物类似药的安全性和免疫原性进行了充分的表征，并且推断的适应症没有特殊或额外的安全性问题。
以曲妥珠单抗生物类似药为例，其获批上市，经过了严谨、科学、完整的分析科学、临床前研究、临床药理学研究以及临床研究来论证与原研药疗效等同，安全性相似6。同时在III期临床试验中选取最敏感的临床试验模型——HER2阳性MBC一线治疗人群，并观测到生物类似药与参照药的高度相似性，符合NMPA颁布的《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则》要求7。最后，曲妥珠单抗生物类似药和原研药的作用靶点一致，都是HER2受体。并对安全性和免疫原性进行了充分的评估，并且拟外推的适应症没有特殊或额外的安全性问题。因此基于以上充分且科学的研究，曲妥珠单抗生物类似药获批了与原研曲妥珠单抗相同的所有适应症。截止到目前为止，国际上已经获批了12个曲妥珠单抗生物类似药，都已成功外推至原研曲妥珠单抗的所有适应症。
在今年最新发布的CACA-CBCS指南当中明确表示1“曲妥珠单抗生物类似药, 可按照国内获批的说明书上适应症使用”。可见生物类似药经过严格的法规监管审批上市，其适应症外推是科学且安全的。
在真实世界的应用中，应该如何理智的看待生物类似药作为原研的合理替代与其他方案的配伍使用？
在抗HER2治疗中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗方案目前已经成为HER2 阳性乳腺癌患者全程治疗的必选题。曲妥珠单抗与帕妥珠单抗都是靶向细胞表面的HER2蛋白，曲妥珠单抗靶向HER2蛋白胞外区的结构域IV，帕妥珠单抗靶向HER2蛋白胞外区的结构域II，两者作用机制互补，具有协同效应8。而曲妥珠单抗生物类似药和原研曲妥珠单抗的作用靶点一致，并且从本质上看，曲妥珠单抗生物类似药通过与原研药头对头的比对研究分析，实际上与原研药的差异相当于原研药不同批次之间的差异。也就是说，曲妥珠单抗生物类似药相当于原研药的不同批次。所以，曲妥珠单抗生物类似药与帕妥珠单抗的联用同样可以产生协同效应。
2019年NCCN指南2首次将曲妥珠单抗生物类似药写入指南推荐时，明确表示曲妥珠单抗生物类似药是原研药的合理替代，推荐在HER2阳性乳腺癌治疗的各种方案中都可以选用曲妥珠单抗生物类似药替代原研曲妥珠单抗，包括与其他HER2靶向药物（帕妥珠单抗或TKI）的联合治疗方案，在最新的2021年NCCN指南中，同样明确表示曲妥珠单抗生物类似药是原研药的合理替代9。
在CACA-CBCS 指南中提到抗HER2治疗的国内外常用药物包括：曲妥珠单抗及其生物类似药等1，说明在以曲妥珠单抗为基石的抗HER2治疗方案，曲妥珠单抗生物类似药可合理替代原研曲妥珠单抗。
综上所述，生物类似与原研药一样，都是一种使用生物技术制备的，具有高度相似的分子结构和生物活性功能的治疗性生物制品，经过完整科学的相似性评价后，获批上市的生物类似药其质量、安全性以及有效性与原研药无临床意义差别，可以替代原研药使用，包括与其他药物的联用。且生物类似药在证实与原研药具有相似性之后，可以共享原研药积累的疗效和安全性数据，作用机制相同的适应症，可通过适应症外推，获批原研药的适应症，而无需重复验证。
生物类似药是我国近年来研发的热点，其评价体系区别于新药，随着法规的全面完善，为生物类似药的研发创造了更好的环境，指南的更新迭代，不断的为生物类似药的临床应用提供了更多的指导，临床医生在使用时将更加有据可循。相信，今后在法规、指南的指导下，生物类似药的应用会发挥更大的价值，正如指南所写，曲妥珠单抗生物类似药“为我国乳腺癌患者提供了更多的治疗选择1”，最终将惠及更多的患者。
参考文献
1.《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范（2021年版）》
2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Breast Cancer. Version 3. 2019.
3.Cardoso F. et al. Ann Oncol. 2018 Aug1;29(8):1634-1657.
4. CFDA.生物类似药研发与评价技术指导原则(试行) (2015).
5. CDE. 生物类似药相似性评价和适应证外推技术指导原则(征求意见稿) (2020)
6. XU B, ZHANG Q, SUN T, et al. Efficacy, Safety, and Immunogenicity of HLX02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: A Randomized Phase III Equivalence Trial[J]. BioDrugs, 2021.
7. CDE. 注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则(2020)
8. Clin Cancer Res. 2009
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Breast Cancer. Version 2. 2021.