据世界卫生组织国际癌症研究机构（IRAC）统计，2020年宫颈癌的新发病例和新增死亡人数在全球和我国均高居妇科肿瘤之首，宫颈癌严重危害女性健康。晚期宫颈癌缺乏有效的治疗手段，患者预后差，亟需新的治疗方法。近年来，免疫治疗在肿瘤领域不断取得突破性进展，其也成为复发难治性宫颈癌治疗的新选择。由中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授团队开展的“一项评价HLX10（斯鲁利单抗，Serplulimab，抗PD-1单抗）联合白蛋白紫杉醇治疗经一线标准化疗失败的晚期宫颈癌的有效性和安全性的单臂、开放、多中心、II期临床研究”入选今年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会的宫颈癌子宫内膜癌专场的口头报告，该研究早前还入选2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，充分展现了中国研究者和中国创新药物的最新成绩。斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇这一联合方案有望成为复发转移难治性宫颈癌领域的原研之光。本报特邀研究的leading PI吴令英教授，介绍本项研究的开展背景，剖析临床意义，展望免疫治疗在宫颈癌治疗的未来发展趋势。
复发转移性宫颈癌治疗是目前宫颈癌诊疗中面临的严峻挑战，免疫治疗带来新的进展
宫颈癌是女性生殖道发病率最高的恶性肿瘤，也是目前我国癌症两癌筛查（宫颈癌和乳腺癌）的重点。根据IRAC 2020年的数据显示，全球新发宫颈癌60余万例，新增死亡人数34万例。中国是宫颈癌大国，2020年新发病例达11万，接近全球的1/5；新增死亡人数近6万例1。我国宫颈癌的5年生存率约为60%2，形势非常严峻。其中，复发或转移性宫颈癌患者的预后非常差，5年生存率仅为17%。目前复发或转移性宫颈癌的一线标准治疗为含铂化疗联合或不联合贝伐珠单抗，总体有效率约30%~40%，中位总生存期（OS） 约为13.3-18.3个月3。一旦一线治疗失败，后续治疗的有效率非常低，因此寻找新的治疗办法延长患者生存期是目前亟需解决的问题。
近年来，国内外已有多项临床研究探索了宫颈癌的免疫检查点抑制剂（CPI）治疗。KEYNOTE-158试验中，帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）单药用于晚期及复发宫颈癌（CPS ≥1）的客观缓解率（ORR）为14.3%4，基于该项研究，美国食品药物监督管理局（FDA）批准了其适应证。这项研究颠覆了治疗复发或转移性宫颈癌的传统观念，但CPI单药治疗ORR欠佳，而免疫联合治疗有望进一步提高复发或转移性宫颈癌的疗效。因此，中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授牵头全国十余家中心共同参与（如：临沂市肿瘤医院、湖南省肿瘤医院、湖北省肿瘤医院等）启动了斯鲁利单抗联合治疗复发或转移性宫颈癌的疗效与安全性的临床研究（研究编号：HLX10-011-CC201）。在联合用药的选择上，选择了目前指南推荐的晚期宫颈癌二线治疗中疗效相对较高的化疗药白蛋白紫杉醇(客观缓解率为28.6%)5。【斯鲁利单抗（HLX10）是复宏汉霖自主研制的PD-1单抗，多项临床试验结果表明，斯鲁利单抗在多种肿瘤中表现出显著的疗效和良好的安全性，其对高微卫星不稳定（MSI-H）实体瘤适应证的新药上市申请（NDA）已获国家药品监督管理局（NMPA）受理，并拟纳入优先审评。】
强强联合，优势凸显，斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇在复发或转移性宫颈癌二线治疗中大放异彩
HLX10-011-CC201研究是一项评估斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇在经过一线化疗治疗失败的宫颈癌（CPS≥1）中的安全性与疗效的II期、单臂、多中心临床研究。研究共入组21例患者，中位随访时间12.5个月。
有效性方面，经独立影像评估委员会（IRRC）评估的ORR为57.1%、疾病控制率（DCR）为76.2%，中位无进展生存期（PFS）为 5.7个月、12个月PFS率为45.9%，中位OS未达到、12个月OS率为70.7%，中位反应持续时间（DOR）尚未达到，IRRC评估的6个月DOR率为66.7%。参考CPI单药和联合治疗用于复发或转移性宫颈癌二线治疗的研究结果，本研究中斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇的数据是非常优秀的。帕博利珠单抗(KEYNOTE-158研究)在CPS≥1晚期宫颈癌中的ORR率为14.3%，中位PFS 2.1个月，中位OS 11个月4；Cemiplimab单药（EMPOWER-Cervical 1）的ORR率为16.4%，中位OS 12.0个月6；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（CHECKMATE-358）的ORR率为36.4%7；帕博利珠单抗联合GX-188E (KEYNOTE-567) 的ORR率为33.3%8。尽管不是头对头比较，但本研究中斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇的结果在数据上优于这些免疫联合方案的数据。
安全性方面，斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇并未出现新的安全性事件，免疫相关不良事件(irAE)发生率为57.1%，3级以上irAE发生率仅为9.5%。本项研究显示该联合方案具有良好的安全性，可以更好地保障治疗的依从性，进而实现患者的治疗获益。
总而言之，斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇在治疗晚期宫颈癌中表现出了显著的疗效和良好的安全性，可为此类患者提供一种新的、安全有效的治疗选择。
治疗前移，免疫治疗在宫颈癌领域大有可为
对于复发或转移性宫颈癌的二线治疗，联合治疗方案的疗效优于免疫检查点抑制剂单药治疗，联合治疗可能是未来的趋势。同时，免疫联合治疗前移也是宫颈癌治疗领域的热门话题。
II期研究CHECKMATE-358的结果表明，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫联合方案在未经治疗的复发或转移性宫颈癌患者中的疗效优于经治的患者7。此外，多项探索CPI联合化疗联合或不联合贝伐珠单抗应用于复发或转移性宫颈癌的一线治疗的III期研究正在进行中，包括KEYNOTE-826（帕博利珠单抗）、BEATcc（阿特珠单抗）、FERMATA（BCD-100）研究。其中KEYNOTE-826公布了阳性结果，帕博利珠单抗与含铂化疗联用(含或不含贝伐珠单抗)，在CPS≥1、all-comer、CPS≥1人群中均达到了OS和PFS的双重主要终点9。这表明免疫治疗在宫颈癌中越早应用疗效越好。
除了复发或转移性宫颈癌，CPI在接受同步放化疗的中晚期宫颈癌中也有III期研究布局，包括CALLA（度伐利尤单抗）、KEYNOTE-A18（帕博利珠单抗）研究，这两项研究均在探索CPI联合同步放化疗+CPI单药维持治疗在中晚期宫颈癌中的疗效与安全性。
因此，复发或转移性宫颈癌的免疫治疗前移、以及中晚期宫颈癌应用免疫治疗辅助强化均是进一步研究的重点和方向，有望进一步提高宫颈癌的治疗效果，造福更多的患者。
复宏汉霖的PD-1抑制剂斯鲁利单抗不仅在临床前研究和早期临床研究中已展现出优异的PK、PD数据与良好的安全性、耐受性和抗肿瘤活性，联合白蛋白紫杉醇在经治的复发转移性宫颈癌中也表现出了显著的疗效和良好的安全性，期待斯鲁利单抗在未来的临床应用中能够展现优异的疗效及安全性，使更多肿瘤患者获益。