编者按
免疫治疗为肿瘤患者带来希望，同时也在各个瘤种中不断进行着探索。在MSI-H/dMMR实体瘤治疗领域，上海复宏汉霖生物技术股份有限公司自主研制的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗（HLX10）证实了其在标准治疗失败的MSI-H/dMMR实体瘤患者中有显著的抗肿瘤效果和较好的安全性，相关研究数据在2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上进行了首次发布。本文中，中山大学附属第六医院的邓艳红教授将为我们介绍当前免疫治疗在结直肠癌领域的探索。
2020年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了全球最新癌症负担数据。其中，全球结直肠癌的发病率排在第三位，死亡率排在第二位。2020年我国结直肠癌新发患者总数为56万人，总体发病率已跃升至第二位。结直肠癌带来的健康威胁日趋严重。
早期结直肠癌最主要的治疗手段是手术。对于不可手术的转移性结直肠癌，预后相对较差，通常选择系统治疗。结直肠癌的系统治疗历经了化疗、靶向药治疗以及免疫治疗三大药物治疗阶段。
随着免疫治疗的兴起，以程序性死亡受体-1（programmed death 1,PD-1）为代表的免疫检查点抑制剂在不同疾病领域进行性了积极探索，并在多个瘤肿的治疗领域取得了突破性进展。在结直肠癌的治疗中，2015年Keynote-016研究首先发现PD-1单抗能使MSI-H/dMMR型晚期转移性结直肠癌患者显著获益，由此开始，免疫治疗对MSI-H/dMMR型晚期转移性结直肠癌患者的治疗优势就不断被发现，其治疗效果要远远好于微卫星稳定（MSS）人群。
免疫治疗的“优势人群”——MSI-H/dMMR型结直肠癌患者
为什么MSI-H/dMMR型晚期转移性结直肠癌患者对免疫治疗敏感且治疗效果好呢？这要从人体的基因层面讲起。
人体内基因组有很多短串联重复序列区域，这些重复 DNA 区域被称为“微卫星（MSI）”，微卫星在复制过程中容易出现错配，而错配修复（MMR）系统可以识别这些错配并对其进行修复。当错配修复系统出现异常时，可引起错配修复缺陷（dMMR），从而不能对微卫星复制错误进行识别和修复，进而造成微卫星不稳定（MSI-H）。这可能会导致与肿瘤相关的多个信号通路中的多个基因功能异常，最终导致MSI-H/dMMR肿瘤的发生和发展。
MSI-H/dMMR肿瘤对免疫治疗敏感有两大原因。首先，微卫星不稳定会产生大量的移码突变（Frameshift mutation），这些移码突变作为新抗原，有高度的免疫原性，能够引起肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL）的免疫应答；其次，MSI-H/dMMR肿瘤通常具有高肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB），而高 TMB 也是免疫治疗敏感的标志。
因此，MSI-H/dMMR型结直肠癌患者是免疫治疗的优势人群。
PD-1抑制剂治疗二线及二线以上MSI-H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）相比化疗及化疗与靶向药物联合治疗更有优势
2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）评估了Keynote-016、164、012、028、158共5个研究结果，批准了帕博利珠单抗用于治疗成人和儿童不可切除或转移性MSI-H/dMMR型实体瘤。其中Keynote-164研究队列A纳入了61例经二线及二线以上治疗的MSI-H/dMMR型mCRC患者，其客观缓解率（ORR）为33%，中位生存期为31.3个月，队列B纳入了63例经一线及一线以上治疗的MSI-H/dMMR型mCRC患者，其客观缓解率为33%，中位生存期尚未达到。
横向对比mCRC二线治疗两个经典研究，TML研究（化疗+贝伐珠单抗对比化疗）化疗+贝伐珠单抗组的ORR为5%，中位生存期11.2个月，化疗组ORR为4%，中位生存期9.8个月；RAISE研究（FOLFIRI+雷莫芦单抗对比FOLFIRI），FOLFIRI+雷莫芦单抗组的ORR为13.4%，其中位生存期13.3个月，FOLFIRI组的ORR为12.5%，其中位生存期11.7个月。
三线治疗两个经典研究，CONCUR研究（瑞戈非尼对比安慰剂）瑞戈非尼组的ORR为4%，中位生存期8.8个月，安慰剂组ORR为0，中位生存期6.3个月，FRESCO研究（呋喹替尼对比安慰剂），呋喹替尼组的ORR为4.7%，中位生存期9.3个月，安慰剂组ORR为0，中位生存期6.6个月。
以上数据虽然都不是头对头研究结果对比，研究人群的选择范围也并不完全一致，但也能从一个侧面反映出PD-1抑制剂对MSI-H/dMMR型mCRC患者在二线及三线治疗中的绝对优势：MSI-H/dMMR型mCRC患者接受免疫治疗比化疗及化疗联合靶向治疗有更高的ORR以及更持久的生存获益。
斯鲁利单抗：在标准治疗失败的MSI-H/dMMR实体瘤患者中有显著的抗肿瘤效果和较好的安全性
2021年4月，上海复宏汉霖生物技术股份有限公司自主研制的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗（HLX10）针对经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤适应证的上市注册申请（NDA），正式纳入了优先审评审批程序，有望成为首个国产治疗MSI-H实体瘤的抗PD-1单抗。研究数据在2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次发布。
该研究共入组108例患者，其中68例（包括53例CRC患者）经中心实验室和研究中心确认为MSI-H的患者被纳入主要疗效分析人群。在主要疗效分析人群中，独立影响评估委员会（IRRC）评估的客观缓解率（ORR）为38.2%，12个月OS率达到81.2%，12个月PFS率达到61.9%，而且整体irAEs发生率为48.1%。
参考国外同类研究, 帕博利珠单抗在KEYNOTE-158 MSI-H/dMMR实体瘤研究中的客观缓解率为34.3%，12个月OS率为60.7%，12个月PFS率为33.9%，整体irAEs发生率为23.2%。
KEYNOTE-164队列B经一线及一线以上治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌研究中客观缓解率为33%，12个月OS率为76%，12个月PFS率为41%，整体irAEs发生率为37%。
尽管不同研究中的患者人群的构成存在差异，但斯鲁利单抗的有效性数据，已经可以证实其在标准治疗失败的MSI-H/dMMR实体瘤患者中有显著的抗肿瘤效果和较好的安全性。
PD-1抑制剂即将成为MSI-H/dMMR型mCRC患者一线标准治疗
后线治疗效果确立以后，多个不同 PD-1抑制剂在MSI-H/dMMR型mCRC患者一线治疗中的疗效进行探索，首先给出答案的是KEYNOTE-177。
KEYNOTE-177评估了帕博利珠单抗单药 vs. 标准疗法（化疗±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）一线治疗MSI-H/dMMR型mCRC的疗效和安全性。研究结果显示，两组患者的ORR分别为45.1%和33.1%，中位PFS分别为16.5个月和8.2个月，PD-1抑制剂的PFS比化标准治疗延长一倍。研究允许对照组患者病情进展后交叉使用PD-1抑制剂，在60%标准治疗组患者疾病进展后交叉使用PD-1抑制剂的情况下，中位PFS2（从随机分组至二线治疗疾病进展或任何原因死亡所需的时间）分别为54.0个月和24.9个月，中位OS分别是未达到（NR）和36.7个月。
研究中两组患者的中位OS，比既往任何一个mCRC一线治疗的中位OS都要长，在既往OS最长的CALGB/SWOG 80405（标准化疗+西妥昔单抗治疗，左半结肠癌，RAS野生）研究中，患者的中位OS只有约34个月，免疫治疗使MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者显著获益。
MSI-H/dMMR结直肠癌患者行免疫新辅助治疗的有效率高，但仍需更多循证证据
除了在MSI-H/dMMR型mCRC患者中的确切获益，PD-1抑制剂在早期结直肠癌患者的新辅助治疗中也具有较好的疗效。比如荷兰的NICHE研究中，20例早期疾病阶段的dMMR CRC患者接受了新辅助免疫治疗4周，病理缓解率（pRR）高达100%，其中病理学完全缓解（pCR）的患者占60%。
免疫治疗在围手术期中的疗效仍需更多的循证证据支持。目前，已有相关研究在开展中。我们刚刚被LANCET GSTRO接收准备发表的PICC研究，发现PD-1单药新辅助治疗6个疗程病理完全缓解率高达65%，联合COX2抑制剂组更是高达88%。期待未来循证医学证据改变临床实践。
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