“聚焦创新研究，引领原创未来”——第二十四届全国临床肿瘤学大会暨2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于9月25~29日线上盛大召开。免疫治疗的发展实现了多个瘤种领域的革命性进展，显著延长了患者的生存期，改善了患者的生活质量。已有研究显示，传统化疗治疗疗效有限的高微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复基因缺陷（dMMR）实体瘤患者对免疫治疗反应较好，有望通过这一治疗方式改善患者的预后。本次年会上，一项探索HLX10（斯鲁利单抗，PD-1抑制剂）治疗经治不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者疗效和安全性的单臂、多中心II期临床研究重磅发布，38.2%的客观缓解率（ORR）和良好的安全性为这部分患者的治疗带来了希望的曙光。
为此，本报特邀研究的主要研究者，同济大学附属东方医院李进教授，阐述治疗现状，解读研究结果，指引未来方向。
精准检测，生物标志物助力筛选免疫治疗优势人群
Q1：以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂改变了多个瘤种的治疗格局，通过探究生物标志物来鉴别免疫治疗的获益人群成为了研究的热点。请您谈一谈基于生物标志物的免疫治疗现状和进展。
李进教授：以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂显著延长了诸如肺癌、肝细胞癌、食管癌和恶性黑色素瘤患者的生存期，改善了患者的生活质量。如何通过有效的生物标志物发现免疫治疗的获益优势人群，特别是对于免疫治疗不敏感的胃癌、结直肠癌、胰腺癌等，筛选出可能从免疫治疗获益的患者人群是我们探索的重要方向。
当前，我们已积累了较多的循证医学证据，发现了PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）、MSI/MMR状态和EB病毒感染等对免疫治疗疗效的预测价值。其中，PD-L1表达水平（CPS评分）是临床上运用较早的免疫治疗生物标志物，已有CheckMate-649等研究证实了免疫治疗可为PD-L1 CPS≥5的胃癌患者带来生存获益。在我看来，MSI/MMR状态是最能指导免疫治疗在结直肠癌领域应用的生物标志物。既往研究显示，MSI-H/dMMR结直肠癌患者能从PD-1单抗免疫治疗显著获益，如在晚期结直肠癌中占比约为5%的患者，多表现为MSI-H/dMMR，因此可从以PD-1单抗为代表的免疫治疗获益。
事实上，MSI-H/dMMR在多种实体瘤中都存在。临床常用免疫组化（IHC）、二代测序（NGS）和聚合酶链式反应（PCR）三种方法检测MSI/MMR状态。其中，免疫组化最为简便，通过检测肿瘤组织中4个常见错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的表达情况，明确是否存在错配修复功能缺陷。若结果显示任一蛋白表达缺失，则判读为dMMR，提示接受免疫治疗疗效较好。NGS相对较为复杂，价格较为昂贵。PCR是MSI/MMR状态检测的金标准。该方法通过比对正常细胞DNA和肿瘤细胞DNA各个微卫星位点的PCR长度，来确定位点是否稳定。通常检测至少5个以上的位点，1个位点不稳定称为低度微卫星不稳定（MSI-L），2个及2个以上位点不稳定称为MSI-H，5个位点均稳定即为微卫星稳定（MSS）。当对IHC或NGS检测结果存在疑虑时，可通过PCR明确检测结果。
此外，TMB也是目前研究较多的免疫治疗的生物标志物，其原理和MMR相似。当肿瘤细胞存在dMMR时，标志着肿瘤细胞失去了对DNA复制错误的修复能力，此时肿瘤细胞积累了大量突变，TMB升高，增加了肿瘤细胞的免疫原性，因此接受免疫治疗疗效更好。
有效安全，斯鲁利单抗有望成为MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者的治疗新标准
Q2：今年CSCO年会上，斯鲁利单抗治疗经治不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者疗效和安全性的单臂、多中心II期临床研究重磅发布，请您解读研究结果。
李进教授：这项由秦叔逵教授和我共同牵头的单臂、多中心II期临床研究旨在探索斯鲁利单抗（重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液）治疗经治不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的疗效和安全性，入组了原发诊断为结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、乳腺癌等的患者。
患者接受3 mg/kg，每2周1次的斯鲁利单抗治疗，直至临床不再获益或出现不可耐受的毒性，研究的主要终点为经独立影像评估委员会评估的ORR（IRRC，RECIST v1.1），次要终点包括研究者评估的ORR（INV RECIST v1.1）、ORR（IRRC & INV iRECIST），疾病控制率 DCR（IRRC & INV RECIST v1.1 & iRECIST），无进展生存期（PFS）（IRRC & INV RECIST V1.1 & iRECIST），总生存期（OS），6个月及12个月OS率，缓解持续时间（DoR）、6个月及12个月PFS率，药代动力学（PK），生物标志物，安全性，免疫原性和生活质量。
截至2021年1月9日，研究共纳入108例MSI-H/dMMR实体瘤患者并接受了至少1次的斯鲁利单抗治疗。主要疗效分析人群的结果显示，IRRC评估的ORR为38.2%（95% CI 26.71%-50.82%），2.9%（2例）患者实现了完全缓解（CR）。IRRC评估的12个月DoR率为95.7%（95% CI 72.9%-99.4%），12个月PFS率为61.9%（95% CI 49.0%-72.5%）。12个月OS率为81.2%（95% CI 67.8%-89.4%）。主要疗效分析人群中，≥3级治疗相关不良事件（TEAE）的发生率为41.2%。安全性与其他PD-1单抗相似。
该研究质量由秦叔逵教授和我严格把控，仔细复核，研究证实了斯鲁利单抗治疗MSI-H实体瘤患者可靠的疗效和可控的安全性，与其他PD-1单抗的国际研究结果相似。对于中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者，斯鲁利单抗有望成为临床治疗新标准。
前景无限，免疫联合策略探索是大势所趋
Q3：请您展望未来斯鲁利单抗的前行探索之路。
李进教授：我们知道，免疫治疗启动时机越早，即当患者体质状况越好、体内T细胞尚未耗竭时，开展免疫治疗的疗效越好。因此，未来可探索斯鲁利单抗一线治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者的有效性和安全性。同时如何进一步提高免疫治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者的有效性也是研究者努力的目标。当前，已有免疫联合抗血管靶向治疗（如贝伐珠单抗）、联合小分子靶向药物、联合化疗的研究开展得如火如荼，为免疫联合治疗策略提供了诸多循证医学证据；亦有相关研究在MSS实体瘤患者中的临床探索。
在此，我呼吁所有的临床医生、科学工作者和生物制药公司，携手同行，以患者为中心，临床价值为导向，通过开展科学严谨的临床研究，真正意义上指导临床实践，为患者服务。期待斯鲁利单抗能尽快在我国获批上市，为广大的肿瘤患者提供可及的免疫治疗产品，切切实实帮助我国肿瘤患者实现更长久和更优质的生存。