在多种因素推动下，肿瘤治疗领域中，等效优质的生物类似药呈现出如火如荼的发展景象。自2019年2月22日中国首个自主研发生物类似药-汉利康®（利妥昔单抗注射液）获批上市，到2019年5月29日正式商业供货，乃至今天，汉利康在临床已使用2个年头，其疗效和安全性已经获得广泛认可。为规范生物类似药的临床应用，由CSCO白血病及淋巴瘤联盟发起、复星医药支持的中国首部生物类似药专家共识已于2020年5月15日线上发布，进一步促进了生物类似药的临床规范应用。【肿瘤资讯】特邀CSCO抗白血病联盟主席、哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授和CSCO抗淋巴瘤联盟主席、北京大学肿瘤医院朱军教授进行专访，就生物类似药的研发现状、研发要求和临床应用经验进行分享。
生物类似药蓬勃发展，为肿瘤患者带来最大获益
马军教授：随着原研药物专利到期，在医保控费等因素推动下，国内外生物类似药的研发越来越多。检索Clarivate Analytics Cortellis数据库，截止到2019年5月29日，全球共有718个正在研发的生物类似药，包括上市的121个、临床研究阶段的155个、临床前研究阶段的386个。生物类似药的研发主要集中在肿瘤、免疫和血液淋巴系统疾病上，这三大领域的研发数量占大约56%，其中单克隆抗体占全部生物类似药的52.4%。我国目前共有27个生物类似药处于研发状态，其中一半已经开始了临床前研究，10个已经获得了临床研究批准。
2019年2月22日，中国首个自主研发的生物类似药汉利康®（利妥昔单抗注射液）获得了国家药品监督管理局（NMPA）的批准上市，填补了我国生物类似药的空白。到2021年5月，我国共有10个生物类似药获批上市，未来10年将是中国生物类似药上市的巨大增长时期。生物类似药往往比原研药便宜一半以上，可以预见将带来医保开支节省，满足经济状况不佳患者的治疗需求，使患者受益。生命高于一切，我们党和政府提出生命至上的原则，2030年健康中国的目标是肿瘤5年生存率提高15%，任重而道远。生物类似药等效价优的优势，必将能够让更多患者活得更长甚至达到临床治愈。
生物类似药的研发需进行药学比对研究，达到一致性原则
马军教授：生物类似药的对照药就是原研药，生物类似药必须在药学比对研究的基础上进行评价，在药理、药代动力学、临床疗效、安全性等方面和原研药基本一致，如：汉利康®和参照药在结构、药代、药理和临床应用基本一致。即以证实与参照药的质量相似性为目的，设计科学合理的临床研究。由于单抗药物的内在异质性，应当选择代表性批次开展候选药和参照药之间全面的质量比对研究，在开发时尽可能减少候选药和参照药的质量差异，有针对性地开发工艺和制定产品控制策略。
第二点，生物类似药开发的基础是“质量相似性”，这也是生物类似药开发和评价的核心。生物类似药的药学研究和评价的主要内容包括原研代表性批次分析鉴定、工艺研究、分析方法的先进性和敏感性、包含理化特性、生物学活性、纯度与杂质、免疫学特性等在内的特性研究、质量标准和稳定性等，以确保质量属性的差异被严格控制，对药物的疗效和安全性没有影响。
我国很早就发布了《生物类似药研发与技术评价指导原则（试行）》，要求满足“头对头”比对原则、逐步递进原则、一致性原则、相似性评价原则，并经过批准，才能最终上市。上市后还要做真实世界研究，这样才能保证上市以后结构、疗效、临床等的一致性。
国家政策出台和标准制定有助于促进生物类似药健康快速发展
朱军教授：近十几年，生物类似药在全球都得到快速发展，尤其是在中国，生物类似药的发展速度惊人。这源于我们国家整体的发展，也源于生物类似药研发能力的提升。由于临床需求越来越大，生物类似药也越来越多，我们国家在生物类似药的研发标准制订和临床试验开展等各个方面都在逐渐完善，促进了生物类似药在中国的研发、生产和应用。以中国第一个生物类似药CD20单抗汉利康®为代表，从开始研发、临床试验到最终审批，经历了很长的过程，可谓十年磨一剑。为现在的生物类似药树立了参照体系和标杆，也有利于促进生物类似药的发展，有理由相信今后我们国家的生物类似药会蓬勃发展。
《生物类似药临床应用专家共识》发布将促进医生和患者对生物类似药的深入认识和规范使用
朱军教授：《生物类似药临床应用专家共识》主要是针对生物类似药的临床应用，为临床医生提供用药参考和指导。中国生物类似药上市进程加快，临床医生需要更加了解生物类似药，掌握生物类似药和原研药的区别、特点以及使用方式，所以在中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟、抗白血病联盟和国内很多专家的共同努力下，首次发布了《生物类似药临床应用专家共识》。共识的发布有助于规范生物类似药的临床应用，临床医生能够参考国内外最新的循证医学证据，并结合实际用药体会对生物类似药有进一步共识：第一，生物类似药与参照药的疗效和安全性相似，在临床上可以相互替代使用。第二，根据适应证外推原则，生物类似药和参照药有相同的作用机制和适应证。第三，对于正在接受治疗的患者，临床医生能够根据指南共识和患者及家属进行良好沟通，让他们对生物类似药有更好的认识，决定是否由使用参照药转换成使用生物类似药。这是我们制订专家共识的初衷，希望通过这样的推进让全国更多临床医生对生物类似药有更深入的认识。
《生物类似药临床应用专家共识》肯定生物类似药作用，提高药物可及性
马军教授：《共识》颁布后在临床快速传播，我们为此进行了调研，调研结果显示：对于生物类似药与化学仿制药的区别理解上，约93%左右的临床专家认为生物类似药不同于化学仿制药，生物类似药的研发成本更高，且91%以上的专家明确生物类似药也是生物药，具有天然活性，无法精准复制，99%的专家认为生物类似药可以在一定条件下外推至其它适应证。所有参与研发的专家都认为生物类似药的可及性更高，可以与原研药互换，而且生物类似药比原研药便宜，可以降低医保和患者的负担，在医保和商业保险没有完全普及的情况下，价廉质优的药物能够使患者获益，为患者带来希望。综合来说，生物类似药具有和参照药相似的质量、疗效和安全性，但是具有价格优势。当然，生物类似药的应用过程中也要注意真实世界研究，来验证疗效、副反应、药理、药代动力学等方面是否和原研药有差距。
CD20单抗利妥昔单抗是全球第一个免疫化疗的单克隆抗体， 由于价格昂贵，半数患者无法使用。生物类似药填补了原研药的治疗空白，现在98%以上的中国B细胞淋巴瘤患者可以使用利妥昔单抗，这是非常了不起的经验增加药物的可及性和可用性，提高了患者的生活质量，并推动了我们国家淋巴瘤治疗的发展。在临床实践中对于患者要进行全程化管理，来了解生物类似药和原研药是否存在差异。目前我们已初步证实生物类似药和原研药一样安全可靠。
临床应用验证汉利康®疗效和安全性得到广泛接纳和认可，期待更多药物出现，惠及肿瘤患者
朱军教授：作为一个淋巴瘤专科医生，我最早和最多接触的生物类似药就是CD20单抗汉利康®。从汉利康®的临床研发到获批上市，到现在临床广泛应用，已经有越来越多的患者接受和使用。我们从临床应用中逐渐认识到汉利康®的疗效和安全性与参照药几乎完全一样，而且在价格上具有相当优势，因此得到了广泛应用。生物类似药增加了中国肿瘤患者药物的可及性，使患者能够广泛使用好的药物。
汉利康®作为我们国家第一个自主研发的生物类似药，成功完成了临床研究，而且在推进生物类似药进入中国市场全流程中起到示范引领作用，进入临床以后给患者带来了极大获益，也给临床医生带来了便利。所以说汉利康®能够为中国淋巴瘤患者甚至更多适应证提供可能的空间和发展机会，也有利于增加药物的竞争力。生物类似药提高了药物可及性，而且疗效和安全性与参照药一致，像这样利国利民的事，值得我们去关注和推进。作为临床医生也希望有更多生物类似药进入临床，为患者带来更多选择和机会。
马军教授：淋巴瘤是我国常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率均居于前10位，目前中国淋巴瘤和血液肿瘤的治疗仍存在提升空间。淋巴瘤的5年生存率要达到68%~70%，仍然任重而道远。所以我们要提倡规范化治疗，促使患者能够使用全球最好方案。原研药价格昂贵而使用受限，要想延长患者生存，提高药物可及性和患者的经济负担性就成为工作重点。希望汉利康®可以让所有患者用得起。汉利康®首开了生物类似药先河，2年的使用经验，我们发现其安全性和疗效良好。希望通过更多真实世界研究有助于进一步了解其疗效，也希望更多生物类似药在中国上市，为医生提供武器，为患者服务，提高淋巴瘤患者治愈率。