乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，而经过10年长期随访，大约70% ~ 80%的早期非转移性乳腺癌患者能够获得治愈。而对于HER2阳性乳腺癌患者，得益于曲妥珠单抗的出现，显著改变了这类疾病的临床实践。而近年来，随着本土生物医药产业的发展，生物类似药逐步进入临床，给患者带来与原研药物相同的疗效和安全性的同时，还能增加临床用药选择，但临床上对生物类似药的了解仍然不够深入，【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院的廖宁教授解读生物类似药的研发、上市与给患者带来的改变。
廖宁
教授、主任医师、博士生导师
美国肿瘤外科协会（SSO）国际委员会理事
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
St Gallen国际乳腺癌指南（中文版）专家组成员
《Annals of surgical oncology》编辑委员会委员
国家卫计委医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫计委《乳腺癌诊断指南》专家组成员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CACA-CBCS）常委
中国医师协会乳腺外科专业委员会（CMDA）常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委
广东省女医师协会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省药学会乳腺科用药专家委员会主任委员
自2019年以来，国内已经有几款生物类似药上市。但是临床对生物类似药的了解、特别是真实世界的认识还比较局限。首先，请您介绍下什么是生物类似药？生物类似药有哪些特征呢？
廖宁教授：生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。化学仿制药主要是来自化学实验室合成而来的小分子药物，与化学仿制药不同的是，生物类似药的分子量大、结构与理化性质复杂，对技术要求相当高，通常研发需要投入大量的资金和时间。一般来说，化学药应用广泛，但是杀灭肿瘤细胞的同时也可能伤害健康细胞。而生物药靶向性高，对肿瘤细胞可以做到“精确制导”，因此疗效更好，毒副作用更小，安全性更高。
与进口原研药相比，国产生物类似药更具备经济优势，也能够给临床医生提供更多有效的临床治疗方案，提升药物的可及性，减少国家医保费用的支出。同时，国产生物类似药也能够为患者提供更加稳定的供药途径，保障患者获得完整治疗。
2020年5月，曲妥珠单抗生物类似药HLX02的上市申请获欧盟EMA积极审评意见，成为首个进入欧美市场的中国生物类似药。这说明HLX02的生产质量等已经获得国际认可。您认为这对国内生物类似药走出国门、走向世界有怎样的意义？
廖宁教授：我国的生物类似药起步相对较晚，但是进步非常快。欧盟是世界上最早制定生物类似药指导原则的地区，各类制度相对完善，因此欧洲也是全球生物类似药最主要的竞技场，韩国、美国以及欧洲的顶尖生物类似药公司都在此同场竞技。欧洲药品管理局（EMA）对于药品上市有非常严格的监管规则。HLX02是首款在中国研发、同时在欧盟和中国申报上市的生物类似药，这对中国生物类似药具有非常大的意义。
前面已经说过生物类似药和化学仿制药是非常不同的，从研发到生产，生物类似药都有非常高的技术门槛。据我们所知，复宏汉霖在中国生物类似药技术标准还未出台的时候就开始参照欧盟标准研发生物类似药。现在HLX02中欧双报，并在欧盟获得积极审评意见，是全球权威药监机构对“中国制造”的高品质生物药的认可。同时，也给我们的临床医生、患者在治疗选择时更多放心。临床方案决策过程中，临床医生需要考虑很多，患者的诊断、疾病状态、身体状态、药物的安全性到患者的经济能力都需要全面考虑。而正是因为HLX02在研发的高标准，生产时的高质量，让未来临床选择可以更放心，也让患者对治疗更有信心。
目前HLX02也已在国内获得药监局新药上市申请并被纳入优先审评，HLX02一旦获批，将为乳腺癌的临床实践带来怎样的影响？目前国内乳腺癌的治疗现状如何，您对该药应用于临床实践有哪些展望？
廖宁教授：乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，而众所周知，乳腺癌的治疗已经进入分子分型的精准治疗时代。对于占比约25%的HER2阳性乳腺癌来说，抗HER2治疗的出现改变了这部分患者的预后。自从曲妥珠单抗上市，HER2阳性乳腺癌的治疗彻底发生了改变，也促进乳腺癌的治疗进入靶向时代。但曲妥珠单抗价格较高，随着几年前曲妥珠单抗进入医保，情况虽有所好转，仍有很多患者难以负担。
既往HLX02在复发或未经治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中开展的一项随机、双盲、平行对照的3期临床研究，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头，对HLX02与原研曲妥珠单抗进行了有效性和安全性的比较。这项研究设立了中国、菲律宾、波兰、乌克兰的89个研究中心，共计入组了649例患者，按照1:1的比例随机分为2组，分别予以HLX02联合多西他赛或欧洲市售原研曲妥珠单抗联合多西他赛治疗。两组患者均采用的是每3周给药1次，最多12个月的给药方案。主要疗效终点24周的最佳客观缓解率（ORR24）分别为71.0%（HLX02）和71.4%（欧洲市售原研曲妥珠单抗），两组差异无统计学意义（P = 0.952），且ORR组间差异（-0.4；95%CI：-7.4% ~ 6.6%）也在预设等效范围内（± 13.5%）。安全性（包括心脏疾病相关的不良事件发生率）HLX02与原研曲妥珠单抗（欧盟市售）也相似（P > 0.05），没有临床意义上的差异。
这对于HER2阳性乳腺癌患者来说是非常重要的好消息，能够让临床医生、患者有更多的用药选择，期待药品早日上市与广大患者见面。
早在2019年2月，复宏汉霖HLX01汉利康获得国家药监局批准，成为国内首个生物类似药。那么临床实践中原研药物与生物类似药物的选择需要如何考虑呢？如何让患者获得最大获益呢？
廖宁教授：生物类似药能够上市，说明在有效性和安全性上与原研药无临床意义的差异，能够给临床医生提供更多质高价优的用药选择，带来有效的医保开支节省。现在复宏汉霖汉利康已经上市1年多，临床应用中，确实能够使患者获得与原研药物相同的疗效，安全性也能够获得合理的管理，给患者带来了好的获益。在药物疗效和安全性无差异的情况下，使用生物类似药能够帮助患者减轻经济负担。总得来说，临床在进行治疗方案决策时，首先需要考虑的是患者的疾病状态、身体状态，制定出合理的治疗方案，并充分与患者进行沟通，保证患者得到最有效的治疗。
随着国内多款生物类似药的陆续上市并落地地区医保，这样的消息给临床实践带来怎样的期待呢？您认为目前生物类似药的临床普及面临什么样的挑战，未来生物类似药有怎样的发展方向呢？
廖宁教授：临床非常愿意听到生物类似药上市、落地医保的消息。尤其是落地医保，增加临床选择的同时可以减少很多顾虑，对患者也有更多的利好。
当然目前生物类似药也确实面临非常多的挑战，例如临床医生和患者对于生物类似药疗效和安全性的认知，各地医保当局对于生物类似药的准入路径还不够明确等。希望能够尽快完善生物类似药医保准入程序，同时生物类似药的生产企业也要继续加强自身的质量管控，为患者提供可负担的高品质药物。
我相信，未来生物类似药一定能够为患者和社会带去越来越多价值，节省更多医疗开支。而中国的生物制药企业也终将走出国门，与欧美等主流生物类似药市场同台竞技，惠及全球患者。