编者按：在刚刚落幕的2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，来自德国Essen-Mitte诊所乳腺中心的Sherko Kümmel教授报告的国产曲妥珠单抗HLX02治疗转移性乳腺癌的3期临床试验（HLX02-BC01）取得了积极的阳性结果，引起了众多国际肿瘤学专家的关注。会后，《肿瘤瞭望》采访了研究的leading PI中国医学科学院肿瘤医院的徐兵河教授和乌克兰Dnipropetrovsk医学科学院的Igor Bondarenko教授。基于此阳性结果，国产曲妥珠单抗HLX02的上市申请已经获得NMPA和EMA接受。该生物类似药的上市将有效降低治疗成本，为中国乃至全世界HER2阳性乳腺癌患者带来更多的治疗选择！
《肿瘤瞭望》：本次ESMO大会报告了国产曲妥珠单抗HLX02治疗转移性乳腺癌的3期临床试验结果。请介绍一下其背景和研究设计。
Prof. Bondarenko：转移性乳腺癌是导致全球女性死亡的原因之一。据统计，全球每年有约200万人被诊断为乳腺癌，并大约有71 300人死于乳腺癌。人类表皮生长因子受体2（HER2）的高表达或扩增定义了一组不同的乳腺癌，约占乳腺癌整体人群的20%。此类疾病更具侵袭性，患者预后差。然而，肿瘤对HER2的依赖也提供了靶向治疗。得益于HER2人源化单克隆抗体曲妥珠单抗这样的现代药物，在过去15年里对HER2阳性乳腺癌的治疗取得了真正的突破。虽然曲妥珠单抗治疗已经使得HER2阳性乳腺癌患者的整体预后得到改善，但晚期转移性疾病对于大多数患者仍然治疗效果不佳，大约50%的患者晚期患者在治疗后1年内发生疾病进展。
曲妥珠单抗最初被评估用于转移性患者的一线治疗，其在患者进展期的维持治疗也已成为一种常见做法，可改善患者的预后。然而，曲妥珠单抗的使用对患者和医疗保健系统具有重大的成本影响。这就是为什么我们参与了这项HLX02-BC01研究以及其他评估生物类似药研究的原因，此类潜力巨大的生物类似药以其3~5倍的更低价格可以使患者节约治疗成本。就个人而言，我已经看到研究者对评价两个治疗组总有效率（多西紫杉醇联合标准治疗或Henlius产品HLX02）的3期双盲研究结果，两者非常相似。我要向我们在中国的合作伙伴表示祝贺，祝贺这次试验取得的巨大成功和积极成果。
徐兵河教授：曲妥珠单抗与化疗联合应用显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的临床预后；然而，其高昂的制造成本推高了价格，导致获得这种有效治疗的机会有限。HLX02是复宏汉霖遵照中国NMPA及EMA的指导原则开发的曲妥珠单抗生物类似药，以支持全球发展。遵循逐步开发生物类似药的临床方法，我们先前在2018 CSCO、ESMO Asia 2018上报道了HLX02、欧盟来源曲妥珠单抗和中国来源曲妥珠单抗的1期临床药代动力学、安全性和生物等效性研究。
在这次ESMO大会上，我们报道了国际多中心的、随机双盲的3期临床试验（HLX02-BC01研究），以比较HLX02和欧盟来源曲妥珠单抗联合多西他赛治疗复发或未经治疗的转移性乳腺癌的疗效和安全性。这项研究已经达到了主要终点，即经过8个疗程治疗后到第24周的最佳总客观反应率（ORR24）。我们还报告了其他期中分析数据，包括CBR、DCR、DoR、PFS、OS在总体和亚组（亚洲vs非亚洲）分析中的结果。
《肿瘤瞭望》：请进一步介绍此次ESMO大会上报道的HLX02-BC01研究阳性结果，以及您对此阳性结果的评论。
徐兵河教授：与欧盟来源曲妥珠单抗相比，国产曲妥珠单抗HLX02 24周的使用产生了等效的ORR。主要结果ORR24分别为71.0%（HLX02）和71.4%（欧盟来源的曲妥珠单抗），两组差异无统计学意义（p=0.952），且ORR组间差异（-0.4；95%CI:-7.4%~6.6%）也在预设等效范围内（±13.5%）。与欧盟来源的曲妥珠单抗相比，国产曲妥珠单抗HLX02没有报告新的安全性问题。次要疗效和安全性终点也支持国产曲妥珠单抗HLX02和欧盟来源曲妥珠单抗相似。
此次期中分析的阳性结果支持了国产曲妥珠单抗HLX02向中国国家药品监督管理局（NMPA）递交新药上市申请（NDA），以及向欧洲药品管理局（EMA）递交上市许可申请（MAA）。并被双双接受。HLX02成为迄今为止中国第一个根据NMPA和EMA生物类试药指南开发的曲妥珠单抗生物类似药，一旦获批，将成为第一个在中国境外获得批准中国生物类似药。
Prof. Bondarenko：值得一提的是，这项随机双盲设计的3期试验，采用了人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）有关临床试验质量管理规范（GCP）的循证医学标准。我们知道HLX02-BC01研究的主要终点是ORR24，这两个治疗组结果均大约为71%。本研究的主要疗效结果与辉瑞Trazimera研究中的ORR25（PF-05280014组为62.5%；赫赛汀组为66.5%）以及Ogivri Mylan研究中的ORR24（Myl-1401o组为69.6%；赫赛汀组为64.0%）非常相似，这是最近两项转移性乳腺癌的曲妥珠单抗生物类似药研究。在我们的中心所纳入的22名患者中，也同样没有观察到两个治疗组之间的任何差异。
基于该研究的期中分析结果，欧洲药品管理局（EMA）已接受了中国产曲妥珠单抗HLX02提交的上市许可申请（MAA）。Henlius也在中国提交了HLX02的新药申请，并得到了NMPA的优先审评。因此，这项研究的结果对许多患者和国家都是好消息。因为在不同国家，由于缺乏药物资金或治疗费用等各种原因，曲妥珠单抗的使用受到一定限制。
《肿瘤瞭望》：在最近的NCCN乳腺癌指南中，也将生物类似药纳入推荐。你认为这次更新有什么意义？像HLX02这样的生物类似药将如何影响临床实践？
徐兵河教授：我们知道HER2阳性乳腺癌的治疗已经取得了很大的进展，但仍有许多患者因药价过高而无法得到足够的治疗。在NCCN指南的制定过程中，要求委员会以成本不敏感的方式制定准则，提出他们认为最好的临床治疗方案。但如果能够以更低的成本提供同样高质量的临床用药，将有效促进市场的持续创新和改进。大多数生物制品的极高价格迫使人们寻找替代选择，例如开发生物类似药。
生物类似药通常与原研产品高度相似，在安全性和有效性方面没有临床意义的显著差异。应用安全有效的曲妥珠单抗HLX02可能是HER2阳性乳腺癌患者获得这一关键治疗的机会。此外，HER2靶向药物可长时间使用，并与其他全身治疗相结合；HLX02可为医疗保健系统节省开支，尤其是HLX02的可用性能够解决患者和临床医生未满足的需求。
Prof. Bondarenko：没有必要让所有的病人都接受原研药。已经获批上市的原研药如果还没有进入基金或报销，医生可能也会决定不开原研药处方。欧洲各地对抗HER2治疗的补偿也各不相同，这可能会让患者在获得曲妥珠单抗治疗方面造成差异。这就是为什么NCCN几年前就提出了他们对生物类似药的立场，不仅对中国人，而且对全世界的患者。
我参加了乳腺癌、肺癌、淋巴瘤等8项生物类似药的研究。迄今为止，其中一些试验的结果仅在国际肿瘤大会上公布，这些生物类似药与参考产品高度相似。与原研药（上市前临床试验）的严格评审相比较，生物类似药的监管框架提供了一种更为量身定制的审批途径。我相信HLX02和参考曲妥珠单抗高度相似的研究结果将对临床实践产生积极的影响。因此，HLX02可能提供一种较低成本的替代品来替代参考曲妥珠单抗，并有可能产生成本节约。
《肿瘤瞭望》：此次期中分析的阳性结果，有力支持了HLX02向中国NMPA和EMA递交上市申请。HLX02一旦获批，今后我们应如何更好地使用这种生物类似药？
徐兵河教授：HLX02是首个被EMA接受，并有潜力成为第一个获批的中国曲妥珠单抗生物类似药。临床医生需要了解什么是生物类似药，以及如何将HLX02以一种持续增加患者获益价值和提供最佳护理的方式结合起来。使用经批准的曲妥珠单抗生物类似药进行治疗与使用对照药品进行治疗具有同样的疗效和安全性。
Prof. Bondarenko：近年来，生物类似药作为原研制剂的有效替代品在世界范围内引起了极大的兴趣。近十年来，生物类似药一直是欧盟临床实践的一部分。一些曲妥珠单抗生物类似药最近也在欧洲获得批准。在乌克兰，我们可能并非是这些研究的主要领导者，但我们协助其他公司开发生物类似药，并且我们关注来自韩国、中国等许多其他国家制药公司的研发动态。这些生物类似药与原研药高度相似，尽管在临床活性成分方面存在微小差异，与对照品相比在安全性、纯度或疗效方面没有临床意义的差异。向我国引进一种像HLX02这样的低成本生物类似药，可以使曲妥珠单抗具有成本效益，并支持药物筹资和报销的决定，从而改善HER2阳性乳腺癌患者获得充分抗HER2治疗的机会。
关于这项研究（HLX02-BC01），重要的是Henlius的药物研发确实达到了非常高的国际标准。这项研究涉及中国、乌克兰、菲律宾和波兰的多个中心。我们的研究人员在研究的设计和实施过程中严格遵循高国际标准，做了出色的贡献。我相信，在如此高的ICH/GCP标准下进行的这项研究也可能满足欧洲和其他国家的市场批准要求。
